把癌細胞變成脂肪細胞！給這群科學家的腦洞跪了……

▎學術經緯/報導

今天，《細胞》出版社旗下的《Cancer Cell》雜誌發表了一篇極為吸引眼球的論文。來自瑞士的一支科研團隊發現，一種抗癌藥和一種糖尿病藥物的組合，竟然能把乳腺癌細胞變成脂肪細胞，有效抑製癌症轉移。

這項研究的關鍵，在於抓住了癌細胞「變身」的時間點。原來在癌症病情發展的過程中，存在一個叫做「上皮-間充質轉化」（EMT）的階段。這一階段內，癌細胞具有類似於「乾細胞」的特質，有潛力轉化成多種細胞類型。利用EMT，這些癌細胞會從初始的腫瘤中脫離，向遠處發生轉移。

如果能通過藥物調控癌細胞的信號通路，讓他們變成無害的細胞，豈不是就能抑製癌細胞轉移了嗎？這群科學家們正是這麼想的。而他們計劃讓癌細胞變成的，是許多愛美人士所排斥的脂肪細胞。

為什麼選擇脂肪細胞？一方面，脂肪細胞不會分裂，比較安全。另一方面，我們對於脂肪形成的通路有著較好的理解，也有一些現成的方法可以促進脂肪細胞的轉化。當然，要讓癌細胞變成脂肪細胞，我們還需要做一定的優化。這正是這群科學家們在研究裡首先做的嘗試。優化結果表明，從小鼠模型中分離出的乳腺癌細胞，在糖尿病藥物rosiglitazone與一種叫做BMP2的蛋白的共同作用下，能高效變成脂肪細胞。

▲研究人員們摸索出了把癌細胞誘導成脂肪細胞的方法（圖片來源：參考資料[1]）

體外實驗的成功，讓科學家們得以進一步研究將癌細胞變為脂肪細胞的信號通路。RNA測序的結果找到了許多與這一轉變有關的轉錄因子。其中，TGF-β信號通路有著關鍵的調節作用，進一步的分析則找到了MEK這個關鍵蛋白——在通常情況下，TGF-β信號通路會抑製脂肪細胞的轉化。而倘若能抑製MEK的功能，就可以反過來促進形成脂肪細胞。

可喜的是，早在2013年，美國FDA就批準了一款MEK抑製劑上市，藥物名是trametinib。它能促進癌細胞變成脂肪細胞嗎？更關鍵的是，這種新穎的策略，在動物體內能取得成功嗎？

為了回答這些問題，科學家們做了一個關鍵的實驗。他們在小鼠體內引入了表達綠色熒光蛋白的人類乳腺癌細胞。先前的研究表明，這些癌細胞很容易會轉移到肺部。隨後，研究人員們給這些小鼠使用了安慰劑、rosiglitazone、trametinib、以及rosiglitazone +trametinib，評估四種不同治療方案對於腫瘤生長和轉移的抑製效果。

▲組合療法在抑製腫瘤侵襲性方面，有著很好的效果（圖片來源：參考資料[1]）

研究表明，接受trametinib單獨療法或組合療法治療的小鼠，腫瘤體積都出現了明顯縮小。這並不令人奇怪，畢竟trametinib本身就是個抗癌藥。然而接受了組合療法的小鼠，腫瘤的侵襲性出現了顯著降低！病理切片結果也表明，相比對照組，組合療法幾乎「完全杜絕了轉移的發生」。

染色結果證實，一些癌細胞成功被轉化成了脂肪細胞。

▲在組合療法的作用下，綠色的癌細胞被轉化成了紅色的脂肪細胞（圖片來源：Department of Biomedicine, University of Basel）

更為可喜的是，利用真實患者腫瘤生成的嫁接模型，這一療法的長期效果也得到了驗證。在組合療法的作用下，癌細胞無法入侵周圍的組織，也無法向遠處發生轉移。

「這些處於EMT階段的乳腺癌細胞不僅能分化成脂肪細胞，還徹底停止了增殖，」本研究的通訊作者Gerhard Christofori教授說道：「從我們的長期組織培養結果來看，那些由癌細胞轉化而來的脂肪細胞不會再變回癌細胞。」

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

關於這一療法，研究人員們猜測，它有望阻止腫瘤對常規化療產生耐藥性。接下來，他們希望能將這一組合療法與化療聯用，進一步觀察效果。此外，他們也期望在更多的癌症類型中測試這一方法。需要注意的是，這一療法目前僅在小鼠實驗中得到了驗證。我們期待早日看到人類試驗的積極結果。

參考資料：

[1] Dana Ishay-Ronen et a., (2019), Gain Fat—Lose Metastasis: Converting Invasive Breast Cancer Cells into Adipocytes Inhibits Cancer Metastasis, Cancer Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.ccell.2018.12.002

[2] Conversion of breast cancer cells into fat cells impedes the formation of metastases, Retrieved January 14, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-01/uob-cob011019.php

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