早期宮頸癌微創不如開腹？腹腔鏡直腸癌手術表示：這個鍋，不背！

NEJM上剛剛發表了在早期宮頸癌微創不如開腹的研究結果，引起專家們的熱烈討論！其實在腹腔鏡直腸癌手術也存在類似的爭議。「腹腔鏡直腸癌手術」的循證醫學證據不如「腹腔鏡結腸癌手術」那麼充分，我們特別轉載了哈爾濱醫科大學第四醫院腫瘤外科孫凌宇主任的一篇文章，為大家來解讀這段腹腔鏡手術在直腸癌中地位的「曲折經歷」。請看下文：

哈爾濱醫科大學附屬第四醫院腫瘤外科副主任
碩士研究生導師
中華結直腸外科學院 委員
中國抗癌協會胃癌專業委員會 委員
中國抗癌協會腫瘤營養專業委員會 委員
中國抗癌協會腫瘤支持專業委員會 常委兼外科學組組長
CSCO結直腸癌專業委員會 委員
CSCO胃癌專業委員會 委員
CSCO腫瘤營養專業委員會 委員
中國醫師協會外科醫師分會MDT青委會 副主任委員
中國醫師協會外科醫師分會胃腸道間質瘤專業委員會 委員
中國研究型醫院學會精準醫學與腫瘤MDT專業委員會 常委、副秘書長、東北協作組副組長
黑龍江省抗癌協會胃癌專業委員會 委員
黑龍江省抗癌協會胃癌青年委員會 副主任委員
《實用腫瘤雜誌》 編委
《腫瘤綜合治療電子雜誌》 編委
《腫瘤代謝與營養電子雜誌》 編委
《醫學參考報-營養學頻道 》 編委

COLOR II研究

COLOR II研究（短期結果發表在Lancet Oncol，長期結果發表在NEJM）將8 個國家的 30 個中心或醫院的1103 例患者隨機分配到腹腔鏡手術組（739 例）和開腹手術組（364例），1044 例患者符合分析標準（699 例和 345 例）。腫瘤學長期結果如下：

術後3年局部複發率：

每個研究組均為5.0％（腹腔鏡組31名患者，開腹手術組15名）。在意向性治療分析中，局部複發率上段直腸癌腹腔鏡手術組3.5％和開腹手術組2.9％（差0.6%，90％CI，-2.9至4.1）；中段直腸癌分別為6.5％和2.4％（差4.1%，90％CI，0.7至7.5）；下段直腸癌分別為4.4％和11.7％（差-7.3%， 90％CI，-13.9至-0.7）。在治療分析中，局部複發率上段直腸癌腹腔鏡手術組3.0％和開腹手術組3.9％（差-0.9%，90％CI，-4.6至2.8）；中段直腸癌分別為5.7％和4.1％（差1.6%，90％CI，-2.3至5.5）；下段直腸癌分別為3.8％和12.7％（差-8.9%， 90％CI，-15.6至-2.2）。

3年無病生存率：

腹腔鏡手術組74.8%，開腹手術組70.8%（差4.0%，95％CI，-1.9至9.9）。I期或II期兩組無病生存率相似，Ⅲ期腹腔鏡手術組64.9％，開腹手術組52.0％（差12.9%，95％CI，2.2至23.6）。術後3年，145例患者死亡。

總生存率：

腹腔鏡組86.7％，開腹手術組83.6％（差3.1%，95％CI，-1.6至7.8），並且以分期做亞組分析也類似。術後3年遠處轉移腹腔鏡手術組19.1％，開腹手術組22.1％。在開腹手術組和腹腔鏡組各有一例切口或者穿刺口轉移。

COLOR II研究結論：

未侵犯周圍組織的直腸癌腹腔鏡手術與開腹手術一樣安全有效，具有相似的局部複發率、無病生存率和總生存率。

COREAN 研究

COREAN 研究（短期結果與3年結果均發表在Lancet Oncol，7年結果在ASCO報告）納入接受術前放化療的18-80歲、cT3N0-2M0、中低位直腸腺癌（距離肛緣≤9cm）患者共計340例，開腹組（170例）和腹腔鏡組（170例）。開腹手術組3年無病生存率為72.5％，腹腔鏡組為79.2％（-6.7％，95％CI -15.8-2.4；p＜0.0001）。兩個治療組的3年總生存率（90.4％[95％CI 84.9-94.0] vs 91.7％[86.3-95.0]）和術後局部複發相似（4.9％[-2.5至9.6] vs.2.6％[1.0-6.7]）。開腹組有25例（15％）死亡，腹腔鏡組有20例（12％）死亡。

COREAN 研究在2017年ASCO上報告了7年的長期隨訪結果。腹腔鏡和開放手術組在OS、DFS和局部複發方面沒有差異（7年OS：腹腔鏡組83.2％vs開放組77.3％，p = 0.48; 7年DFS：腹腔鏡組71.6％vs 開放組64.3％，p = 0.20; 7年局部複發率：腹腔鏡組3.3％ vs開放組 7.9％，p = 0.08）。對於ypT，ypN和腫瘤退縮分級調整的分層Cox回歸分析顯示，組間無顯著差異。OS、DFS和局部複發風險比，開放vs腹腔鏡手術分別為0.96（95％CI = 0.58-1.57），1.03（95％CI = 0.70-1.53）和2.28（95％CI = 0.82-7.16）。

眼看著腹腔鏡直腸癌手術就要成為金標準了，2015年JAMA雜誌連續版面刊登了ACOSOG Z6051和ALacaRT研究結果：腹腔鏡直腸癌手術環周切緣陽性及直腸全系膜切除不徹底的發生率更高，幾乎否定了腹腔鏡直腸癌手術的地位。

ACOSOG Z6051研究

ACOSOG Z6051研究納入美國和加拿大35個中心的462例Ⅱ期或Ⅲ期的直腸癌患者，均經過術前新輔助放療，隨機分為腹腔鏡組或開放組，以手術成功切除率作為研究終點，手術成功切除的定義包括：環周切緣＞1mm、遠端切緣陰性、完整的TME（至少接近）。

環周切緣陰性（腹腔鏡組87.9% vs開放組92.3%），遠端切緣陰性（腹腔鏡組98.3% vs開放組98.2%）， TME的品質（腹腔鏡組92.1% vs開放組95.1%），手術成功率腹腔鏡組81.7% (95％可信區間76.7%～86.9%)，而開放組86.9% (95％可信區間82.5%～91.4%)。結果提示腹腔鏡手術對比開放手術並未達到非劣效標準，兩組在住院時間、術後30天再入院率和嚴重併發症發生率方面無差異，而腹腔鏡組的手術時間較開放組延長。

ACOSOG Z6051研究基於術後病理評估結果，應用腹腔鏡手術治療Ⅱ、Ⅲ期直腸癌與開腹手術比較未能證明其非劣效性，在等待腫瘤學臨床療效結果期間，目前研究不支持對這類患者採用腹腔鏡手術。

ALacaRT研究

ALacaRT研究來自澳大利亞和紐西蘭24個研究中心475例T1-T3分期的直腸癌患者，隨機分為開放組和腹腔鏡組，49.5%患者接受術前新輔助放療，主要研究終點為手術成功切除率，成功根治術的定義：完整的TME、環周切緣≥ 1mm、遠端切緣≥1mm。

環周切緣陰性（腹腔鏡組93% vs開放組97%），遠端切緣陰性（腹腔鏡組99% vs開放組99%），TME的品質（腹腔鏡組87% vs開放組92%）。腹腔鏡組有194例（82%）患者獲得成功切除，而開放組有208例（89%）患者獲得成功切除，腹腔鏡組未達到非劣效標準，排除T4腫瘤以後非劣效檢測結果未變。

根據COLOR II 和 COREAN 研究與 ACSOG6501 和 ALaCaRT 相矛盾的結果， 2016 年 NCCN 指南首次將腹腔鏡直腸癌手術列為 2a 類推薦， 並指出以下原則：

• 術者應該具有腹腔鏡 TME 手術的經驗；

• 對於術前分期存在環周切緣陽性的高危因素的局部進展期直腸癌患者，建議優先選擇開腹手術；

• 急性腸梗阻或腫瘤所致腸穿孔患者，不推薦腹腔鏡手術；

• 需要全面探查腹腔時。

ACSOG Z6051與ALaCaRT研究類似，均採取複合病理指標評價手術品質，並作為長期腫瘤學結果的替代指標。下圖可以解釋一下直腸系膜品質的等級標準，該標準在一些文獻中也描述為直腸系膜平面、直腸系膜內平面、固有肌層平面。

雖然這兩個研究腹腔鏡直腸癌手術與開腹手術均在病理學方面未達到非劣效，但有學者猜測腹腔鏡的長桿硬質器械在處理盆腔的深在部位時，過分的牽拉撕扯容易造成直腸筋膜局部破損、環周切緣陽性，而且病理學上的劣勢不一定會反映到長期生存結局上！！！

果不其然， ACSOG Z6051今年上演了無間大戲，2年隨訪結果發表在Ann Surg上，劇情也發生了大反轉。

無病生存率：

腹腔鏡組患者2年DFS為79.5%（95%可信區間：74.4 - 84.9）和開放組為83.2%（95% CI ：78.3-88.3）在兩組之間沒有統計學差異。手術綜合評價不成功與DFS降低有關(HR 1.87, 95% CI 1.21–2.91)。當分別檢測影響成功手術的各個因素時，只有CRM顯著影響DFS（HR 2.31，95%CI 1.40-3.79）。

此外，II/III期直腸癌APR（低位直腸癌）患者的DFS顯著低於LAR（HR 2.21，95%CI 1.30-3.77），而LAR_結腸肛管吻合與LAR無顯著差異。直腸穿孔的DFS減低、複發風險增加。

複發：

總體而言，使用LAP技術與開放組相比沒有增加任何複發的風險，局部複發兩組相似（LAP 2.1%；OPEN 1.8%；logrank P=0.86），遠處轉移兩組相似(LAP14.6%; OPEN 16.7%)。基於綜合評價不成功手術的各因素，主要是CRM陽性顯著增加複發率(P=0.006)。未發現「TME不完全」是任何複發的重要決定因素。直腸穿孔導致各種複發的更高風險，但不顯著（HR 1.59，95% CI0.92 - 2.74）。與LAR相比，接受APR的患者有更大的複發風險（P=0.007），而LAR_結腸肛管吻合沒有顯著差異。低位直腸腫瘤無複發生存率為80.5%(95%CI 75.2-86.1),而中高位直腸腫瘤無複發生存率為83.7%(95%CI 78.9～88.9)。

直腸標本穿孔及不完全TME的影響因素：

APR與LAR和LAR CAA相比，與直腸穿孔有顯著的相關性（分別為36%、4%和6%），P<0.0001。直腸穿孔患者的低位腫瘤發生率高於無穿孔的患者(19% vs 6%; P < 0.0001)。腹腔鏡手術對穿孔的危險性無顯著影響（P＜0.06）。

2年隨訪結論是：腹腔鏡輔助直腸癌切除術與開放直腸癌切除術在DFS和複發率方面無明顯差異。

隨著ACSOG Z6051研究投身支持腹腔鏡直腸癌的陣營，目前支持腹腔鏡直腸癌的大型RCT研究已有三項（CLASICC研究混雜了結腸癌和直腸癌患者，此處不計），雖然醫生朋友圈被NEJM的這篇早期宮頸癌微創不如開腹的文章刷屏，但腹腔鏡直腸癌手術表示「這個鍋，我們不背！」，只要達到環周切緣陰性，達到良好的TME手術品質，無論開腹手術還是腹腔鏡手術，均能達到良好的腫瘤學遠期療效。下一步，我們期待ALaCaRT研究的華麗轉身！！！

我國結直腸癌患者數量眾多，結直腸癌腹腔鏡手術已經成為常規性的手術，《中國結直腸癌診療規範（2017版）》放寬了對腹腔鏡手術的限制，指出「有經驗的」（獨立腹腔鏡手術達到30例，完成了學習曲線的）外科醫生可以進行結直腸癌腹腔鏡手術。

相關閱讀：

【NEJM】微創手術不如開放性手術！？MD安德森癌症中心重磅研究結果引熱議

1.NCCN clinical practiceguideline in oncology: Rectal Cancer 2015V3.http://www.nccn.org

2.Bonjer H Jaap,Deijen CharlotteL,Abis Gabor A et al. A randomized trial of laparoscopic versus open surgeryfor rectal cancer.[J] .N. Engl. J. Med. 2015, 372(14): 1324-32.

3.Jeong Seung-Yong,Park JiWon,Nam Byung Ho et al. Open versus laparoscopic surgery for mid-rectal orlow-rectal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy (COREAN trial)：survivaloutcomes of an open-label, non-inferiority, randomised controlled trial.[J].Lancet Oncol. 2014, 15(7): 767-74.

4.ASCO2017 abstract#3518

5.Fleshman James,BrandaMegan,Sargent Daniel J et al. Effect of Laparoscopic-Assisted Resection vs OpenResection of Stage II or III Rectal Cancer on Pathologic Outcomes: The ACOSOG Z6051Randomized Clinical Trial.[J] .JAMA, 2015, 314(13): 1346-55.

6.Stevenson Andrew R L,SolomonMichael J,Lumley John W et al. Effect of Laparoscopic-Assisted Resection vsOpen Resection on Pathological Outcomes in Rectal Cancer: The ALaCaRTRandomized Clinical Trial.[J] .JAMA, 2015, 314(13): 1356-63.

7.NCCN clinical practiceguideline in oncology: Rectal Cancer 2016version 1. http://www.nccn.org

8.Fleshman James,Branda MeganE,Sargent Daniel J et al. Disease-free Survival and Local Recurrence forLaparoscopic Resection Compared With Open Resection of Stage II to III RectalCancer: Follow-up Results of the ACOSOG Z6051 Randomized Controlled Trial.[J].Ann. Surg., 2018.

9.中華醫學會腫瘤學分會. 中國結直腸癌診療規範（2017年版） [J] . 中華胃腸外科雜誌,2018,21(1): 92-106.