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就在本文即將發稿之際，GOLD指南2019版發布，編委成員對ICS的態度與Cazzola教授不謀而合：對於有急性加重史慢阻肺患者應當首選含ICS的治療方案。
來源｜醫學界呼吸頻道
Mario Cazzola教授
現任義大利羅馬Tor Vergata大學呼吸醫學名譽教授，曾獲得2015年歐洲呼吸學會（FERS）終身成就獎。他在慢阻肺領域發表了大量文章，據專業網站expertscape統計，Cazzola教授發表的「bronchodilators agents」相關文章排名在所有專家學者中位居第一，「COPD」相關文章排名第二。
《肺病藥理與治療》主編，《呼吸內科和呼吸研究》副主編。千名醫學家（F1000Prime）呼吸藥理學部門主管，《柳葉刀·呼吸醫學》、《Drugs》、《Respiration》、《COPD》、《國際慢阻肺雜誌》和《NPJ初級保健呼吸醫學》編輯委員會成員。
11月5日，義大利羅馬Tor Vergata大學呼吸醫學名譽教授、英國GKT 生物醫學科學學院Sackler 肺藥理學研究所Mario Cazzola教授受邀來到中國佛山、深圳、福州、成都、重慶、上海多地巡講慢性阻塞性肺疾病（簡稱：慢阻肺，COPD）治療用藥的臨床經驗，與眾多中國呼吸科臨床醫生分享慢阻肺治療的國際前沿觀點，並接受了醫學界傳媒的採訪（見圖1）。
圖1：醫學界記者採訪Mario Cazzola教授現場照片
目前，吸入性糖皮質激素（ICS）的應用已經成為慢阻肺急性加重期患者治療的焦點難題。Cazzola教授在採訪中指出，基於目前的研究可以知道所有慢阻肺患者均不應使用ICS這一說法顯然是不對的，我們要關注的應該是哪些慢阻肺患者可以從ICS中獲益。慢阻肺急性加重期的患者可根據實際情況選用ICS進行較長時間的治療，尤其是對於合併有糖尿病等慢性疾病的患者，使用ICS治療比使用全身激素治療相對安全；但長期使用該葯一定要定期監測患者病情變化，如有激素相關副作用出現可及時調整用藥方案。
採訪中當記者提及慢性阻塞性肺病全球倡議（GOLD）2019公布在即，Cazzola教授表示：「Let』s wait and see」，期待新GOLD指南會發布關於ICS治療慢阻肺方面的內容。就在剛剛，GOLD指南2019版於醫學界呼吸頻道即將發稿之際發布，編委成員對ICS的態度與Cazzola教授不謀而合：對於有急性加重史慢阻肺患者應當首選含ICS的治療方案。2017年之前ICS的撤葯相關研究十分有限，但2018年發表的四項新研究和Cazzola教授即將發表的系統回顧和薈萃分析研究從不同方面評價了ICS治療慢阻肺的重要性，這對指導臨床治療有一定的幫助。
一
慢阻肺患者的抗炎治療離不開吸入性糖皮質激素（ICS）
慢阻肺是一種較為常見的慢性呼吸系統疾病，近年來其發病率和病死率都居高不下，患者人群極為龐大。慢阻肺已然成為嚴重影響居民健康和生活品質的全球性公共健康問題，這給臨床診療帶來了極大的挑戰。
慢阻肺的發病機制主要是不同炎症細胞、細胞因子和炎症介質參與了慢性氣道炎症。Cazzola教授強調：「ICS是抑製氣道黏膜炎症最有效的藥物之一。慢阻肺患者長期應用ICS治療可改變細胞外基質的組分，同時肺功能也有所改善，這提示長期應用ICS治療能改善患者的遠期預後。」
二
Mario Cazzola教授（見圖2）在採訪中指出：
1. 包含ICS的治療方案(ICS/LABA, ICS/LABA/LAMA)較LABA/LAMA明顯降低了急性加重和全因死亡率；
2. 慢阻肺患者撤用ICS可能會導致FEV1降低和急性加重增加, 特別是血嗜酸性粒細胞高的患者表現更為明顯；
3. ICS導致的肺炎風險僅見於氟替卡松，並未在布地奈德等其他ICS的三聯治療中出現。
圖2：Mario Cazzola教授
Mario Cazzola教授建議臨床醫生，對於有急性加重史慢阻肺患者應當選用含ICS的治療方案，如果所在地區治療藥物已上市，優選三聯治療 (ICS/LABA/LAMA)。否則優先選用 ICS/LABA ，是否需要聯合LAMA取決於患者支付能力；而對於無急性加重史的慢阻肺患者，推薦優選LABA/LAMA，如果病情無法控制則可更新至三聯治療(開放或複合製劑)（見圖3） 。
圖3：Mario Cazzola教授的建議
三
重磅研究解讀ICS治療慢阻肺的效果
Cazzola教授在採訪中告訴記者，2018年發表了四項大型隨機對照試驗，從不同角度對比評估了包含ICS的治療方案和雙聯支氣管擴張劑治療方案（LABA/LAMA）在慢阻肺治療中作用。
1. KRONOS研究：含有ICS的治療方案可以明顯降低慢阻肺患者急性加重的風險
該研究是一項發表於《Lancet Respir Med 2018》的大型隨機對照試驗，入組1902名患者，選用的ICS製劑為布地奈德。
結果提示：相比於不含ICS（布地奈德）的治療方案，含有ICS的治療方案能明顯降低急性加重風險，鋼彈52%，且有統計學差異（p<0.0001）；而相比於LABA/LAMA方案，ICS/LABA降低急性加重風險只在數值上下降41%，是否存在統計學差異需要進一步研究證實。
2. IMPACT研究：含有ICS的治療方案（ICS/LABA或三聯）顯著降低慢阻肺患者急性加重風險及全因死亡率
該研究發表於《N Engl J Med 2018》雜誌，是一項隨機、雙盲、多中心大型臨床試驗，入組10355名患者，旨在研究對比乾粉劑FLU（氟替卡松糠酸酯）/VI（維蘭特羅，屬於LABA）/UMEC (umeclidinium，屬於LAMA)三聯治療與FLU/VI 和VI/UMEC的療效和安全性。
結果顯示：與LABA/LAMA相比，含有ICS的治療方案可以顯著降低慢阻肺患者的死亡率（p=0.01、p=0.02）；而與ICS/LABA、LABA/LAMA相比，三聯療法顯著改善SGRQ評分，具有統計學差異。
3. TRIBUTE研究：三聯治療方案可以降低中、重度慢阻肺患者急性加重的風險
該研究發表於《 Lancet 2018》，是一項歷時52周的大型隨機、雙盲、多國、多中心臨床試驗。目的是為了比較BDP（丙酸倍氯米松）/FF（福莫特羅）/GP (格隆溴銨) pMDI（加壓計量吸入器）和IND（茚達特羅）/GP DPI（乾粉吸入器）治療對中、重度慢阻肺患者的作用。
結果顯示：相比於LABA/LAMA，使用ICS/LABA/LAMA三聯治療顯著降低了中、重度慢阻肺患者急性加重的風險（p=0.043）。
4. SUNSET研究： ICS（氟替卡松）撤葯後，IND（茚達特羅）/GP（格隆溴銨）與三聯療法FP（氟替卡松）/SAL（沙美特羅）+TIO（噻托溴銨）相比，肺功能FEV1谷值自基線降低幅度更大
該研究發表於《 Am J Respir Crit Care Med 2018》，是一項撤除ICS的隨機、雙盲、雙臂、平行組實驗設計，評估了在有急性加重≤1次患者中，接受三聯治療方案≥6月。ICS撤葯後，分析對比IND/GP與開放三聯療法FP/SAL+TIO在肺功能方面的非劣效性，以「FEV1谷值自基線變化，下降不超過-0.05L（-50mL）」為首要標準。
結果顯示：ICS撤葯後，IND/GP與三聯療法FP/SAL+TIO相比，FEV1谷值自基線的變化平均減少26mL，顯著高於三聯治療方案的降低幅度（95%CI：-53mL~1mL），且超過了非劣效性界值。
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那麼，ICS/LABA/LAMA三聯治療又會給慢阻肺患者帶來什麼影響呢？
Cazzola教授即將發表的系統回顧和薈萃分析研究採用三聯治療方案對比單葯和雙聯長效支氣管擴張劑治療慢阻肺。結果發現：在中、重度慢阻肺患者急性加重風險方面，ICS/LABA/LAMA 顯著優於LABA/LAMA和單一長效支氣管擴張劑，有統計學差異；FEV1谷值自基線變化方面，ICS/LABA/LAMA顯著優於LABA/LAMA和單一長效支氣管擴張劑，有統計學差異；治療中包含布地奈德不會增加肺炎總體風險（見圖4）。
圖4：Cazzola教授的系統回顧和薈萃分析研究指出 ，包含布地奈德治療方案不會增加肺炎總體風險
參考文獻：
1.Zhong N, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2007;176(8):753-60.
2. Wang C, et al. Lancet Respir Med. 2018 Jun;6(6):421-430
3. Heulens N, et al. J Pharmacol Exp Ther. 2015;353:360-368. 2. Barnes PJ. Breathe. 2011;7(3):229-238.
4. Tashkin DP, Wechsler ME. Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2018;13:335-349.
5.George L, Brightling CE. Ther Adv Chronic Dis. 2016;7(1):34-51.
6.劉丹，等。過敏性哮喘臨床免疫. 2013;9(1):30
7.Barnes, Handb Exp Pharmacol 2017;237:93-115
8.Jen et al, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2012;7:587-95
9.Ferguson GT, et al. Lancet Respir Med 2018;doi 10.1016/S2213-2600(18)30327-8[Epub]
10.Lipson DA, et al. N Engl J Med 2018;378:1671–1680
11.Papi et al. Lancet 2018;391:1076–1084
12.Chapman KR， et al. Am J Respir Crit Care Med 2018;198:329-339
13.Hollis et al, Int J Chron Obstruct Pulmon Dis. 2017;12:1071-1084
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