病例對照研究：利用「真實世界」證據來發現相關性

近年來，「真實世界證據」成為了臨床研究者和統計專家討論的熱點，我們要如何把「真實世界」數據應用在自己的研究中呢？2018年底，來自美國FDA的Telba Irony 博士在JAMA上發表了一篇文章，結合Wang Ment-Ting博士發表的一篇巢式病例對照研究，講解「真實世界」數據的應用和局限性。

Wang Ment-Ting發表的這篇巢式病例對照研究於2018年在JAMA內科學上發表，標題為《Association of cardiovascular risk with inhaled long-acting bronchodilators in patients with chronic obstructive pulmonary disease: a nested case-control study》。

通過巢式病例對照研究來分析慢性阻塞性肺疾病（COPD）患者中，吸入長效b2受體激動劑（LABA）和長效毒蕈鹼受體拮抗劑（LAMA）與心血管疾病（CVD）之間的相關性。研究數據來自台灣全民健康保險研究資料庫（NHIRD）。

· 什麼是病例對照研究和巢式病例對照研究？

病例對照研究通過比較特定疾病的患者（病例）與不患有該病的個體（對照）之間，可能的風險因素上的區別，來判斷風險因素和疾病之間的關聯性。

巢式病例對照研究與普通病例對照研究不同的地方在於，病例是從一個較大的隊列當中選擇。並且，對於每一個病例，都從同一個隊列當中選取一定數量的對照，與之相匹配。挑選對照的標準應該是讓對照在除了所研究風險因素外的其他特徵上，都與所對應的病例具有可比性。（具體可查看醫咖會既往推文：巢式病例對照研究，到底是怎麼設計的？）

在病例相對罕見的情況下，尋找對照往往比尋找病例更容易，所以研究者們也會選擇通過提高配對比例（例如2或3個對照匹配1個病例），來獲得更準確的研究結果。

圖1 一項病例對照研究範例

在這篇巢式病例對照研究中，研究者從NHIRD 2007至2011年的醫保數據中，獲得了284220例還未接受過LABA或者LAMA治療的COPD患者數據。病例（n=37719）的定義為：在隨訪期間（中位隨訪時間2年），因為心血管疾病（包括冠狀動脈疾病，心衰，缺血性卒中，以及心律失常）住院或到急診就診的患者。每個病例匹配了4個沒有上述疾病的對照（n=146139）。

在病例對照研究中，一個常用的衡量關聯性的指標是OR值（也叫做比值比）。

(關於OR值的詳細解釋請看以下鏈接：【合集】OR、RR、HR...還沒搞清楚？那是因為你還沒看過這個！)

未接受過LABA或者LAMA治療的COPD患者中，病例組（n=37719）開始接受LABA治療的患者佔1.4%（n=520）、對照組（n=146139）的這個比例為0.8%（n=1186）。接受LABA治療30天內發生心血管風險的校正OR值為1.50（95%CI，1.35-1.67）。

病例組開始接受LAMA治療的患者佔0.5%（n=190）、對照組為0.3%（n=463），接受LAMA治療30天內發生心血管風險的校正OR值為1.52（95%CI，1.28-1.80）。

研究顯示，COPD患者起始LABA或者LAMA治療，與30天內心血管疾病風險增加具有相關性。

圖2

· 病例對照研究的局限

因為病例對照研究是回顧性的，所以必須要確保數據的質量以避免偏倚。因為研究者在分析過去發生的結局和暴露，這些研究結果很有可能有回憶偏倚和觀察者偏倚。因為對照是回顧性選擇的，也常常會有選擇偏倚，這可能會導致病例組和對照組不具有可比性。

病例對照研究得出的結論不如RCTs具有說服力。這是因為，病例對照研究中難以排除混雜因素的影響，特別是沒有被測量到的混雜因素，而RCTs中因為治療分組是隨機分配的，兩組間的可比性更高。

病例對照研究的目標是比較不同暴露下患病情況的差異。為了達到這個目的，相對風險（RR）比OR值要直接。然而，病例對照研究無法計算出人群的疾病發病率，無法計算RR， 只能計算OR。另外，病例對照研究一次只能研究一個疾病結局，而且我們很難研究暴露和疾病之間的時間關係。

儘管有這些局限，病例對照研究和其他「真實世界」證據仍可以提供寶貴的經驗證據，和RCTs互補。並且，當RCTs不可行或者不符合研究倫理的時候，病例對照研究成為了一個有力的工具。

· 這些局限在上述案例研究當中如何被克服的？

在Wang Ment-Ting博士發表的巢式病例對照研究中，收集了病例和對照組的LABA和LAMA暴露時長（從第一次接受治療到心血管結局），並且以此為依據來進行分層：current（<=30天），recent（31-90天），past（91-180天），和remote（>180天）。額外的分層變數包括COPD伴隨用藥，和其他的一些變數（具體見研究原文，PMID：29297057）。

該研究的數據來源（NHIRD）覆蓋面廣，格式統一，強製收集，並且經過定期審查，所以數據質量比較有保障。總體來說，因為作者的研究設計考慮到了如何提高數據質量和組間可比性，這也讓研究結論更加可信。

圖3 敏感性分析

· 病例對照設計如何影響我們對數據的理解

因為可能存在未測量到的混雜因素，我們無法通過病例對照研究建立因果關係。在Wang Ment-Ting博士的文章裡，研究者利用了疾病風險評分來預測心血管結局，這樣可以較好控制已被測量的混雜因素，然而對於未測量的混雜因素則無能為力。作者通過充分的敏感性分析來論證存在其他未測量的混雜因素的可能性不大。

參考文獻：

1. JAMA, 320(10): 1027-1028.

2. JAMA internal medicine, 178(2): 229-238.

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-ykh

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