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本文提要
01 慢阻肺概述（疾病負擔、慢阻肺發病機制）
《慢阻肺基層指南2018》中指出，慢性阻塞性肺疾病(慢阻肺，COPD)通常被稱為慢性支氣管炎和/或肺氣腫，是一種緩慢進展的嚴重肺病。雖然慢阻肺不能治癒，但它是可以控制的。
《GOLD指南2019》指出，慢阻肺是一種常見的以持續的呼吸道癥狀和氣流受限為特徵的可以預防和治療的疾病，呼吸道癥狀和氣流受限是由有毒顆粒或氣體導致的氣道和/或肺泡異常引起的。肺部及全身性炎症是慢阻肺的重要病理機制之一，控制氣道炎症是控制慢阻肺疾病進展的關鍵。
慢阻肺可分為：急性加重期和穩定期。
由王辰院士牽頭的中國肺健康研究（China Pulmonary Health Study）是一項全國性的橫斷面研究，研究樣本為2012年6月-2015年5月期間，來自中國大陸的10個省、市及自治區的20歲以上的人群。所有受試者在使用支氣管擴張劑後進行肺功能檢查，以GOLD2017標準診斷慢阻肺。57,779位成人參與研究，最終53,546位成人完成研究。中國40歲及以上人群，慢阻肺患病率呈現上升趨勢，從2007年的8.2％，上升為13.7 %。
慢阻肺患病率高，全國有接近一億患者，中國40歲以上成人慢阻肺患病率鋼彈13.7%。這相當於，40歲以上每8個人中就有一個是慢阻肺患者！
一項加拿大隊列研究，1990-2005期間入組首次因急性加重住院的慢阻肺患者，共計73106例患者，隨訪至死亡或2007年3月，記錄所有隨訪期間的住院史。分析連續因慢阻肺住院和全因死亡率的風險。結果提示，慢阻肺首次住院患者，3.6年內死亡率達50%，7.7年內死亡率達75%。
慢阻肺炎症機制是疾病進展的核心機制。多種炎性細胞參與的多環節炎症反應，最終導致患者的咳痰喘等癥狀。
慢阻肺疾病進展的核心機制主要環節包括：上皮屏障功能受損、 巨噬細胞/中性粒細胞介導炎症反應活化、T細胞介導繼發炎症反應激活，最終導致肺部纖維化，肺泡壁破壞，黏液高分泌等病理變化。
持續的氣道炎症會導致呼吸阻力增加、驅動力減少，從而引起呼吸困難。
識別慢阻肺高危人群的重要因素：吸煙史、室/內外環境汙染、男性和年齡。
咳嗽、咳痰是中國慢阻肺患者的主要臨床癥狀特徵。相比之下，歐美國家慢阻肺患者的最常見癥狀為呼吸困難。
50歲以上抽煙患者，伴有咳痰喘癥狀，高度提示慢阻肺。《慢阻肺基層指南2018版》指出，當基層醫院不具備肺功能檢查設備，臨床醫生可以通過問卷調查篩查慢阻肺高危人群。
（符合以下1個及以上特徵的人群均屬於慢阻肺的高危人群）
1／FVC％＜70％，則確定為 持續存在的氣流受限。
測定肺功能的不同肺功能儀器，有各自不同的優缺點。
診斷——診斷流程圖
慢阻肺和哮喘的鑒別診斷
穩定期病情評估——肺功能評估
穩定期病情評估——癥狀評估之mMRC量表
穩定期病情評估——急性加重風險評估
高風險患者具有下列特徵：
癥狀多，mMRC≥2或CAT≥10；
FEV1＜50%預計值；
過去1年中重度急性加重≥2次或因急性加重住院≥1次。
穩定期病情評估——慢性合併症
病情評估-慢阻肺急性加重嚴重程度
慢阻肺急性加重的誘因
慢阻肺急性加重誘因及其臨床特點，除了變應原因素之外，在已確診COPD患者中治療依從性不佳是可避免因素。膿性痰是開始經驗性抗生素治療的指征。
轉診建議
緊急轉診：當慢阻肺患者出現中－重度急性加重，經過緊急處理後癥狀無明顯緩解，需要住院或行機械通氣治療，應考慮緊急轉診。
普通轉診：因確診或隨訪需求或條件所限，需要做肺功能等檢查。經過規範化治療癥狀控制不理想，仍有頻繁急性加重。為評價慢阻肺合併症或併發症，需要做進一步檢查或治療。
根據慢阻肺急性加重嚴重程度和/或伴隨疾病嚴重程度的不同，患者可以門診治療或住院治療。
《GOLD指南2019》指出，慢阻肺的治療目標主要為減輕當前癥狀和降低未來風險。
慢阻肺的治療需要針對發病機制和主要病理生理學改變的不同，選擇不同的治療藥物。
PCCM要求慢阻肺穩定期應重視給予規範吸入治療。
治療——慢阻肺穩定期治療之茶鹼
《2018慢阻肺基層理指南》指出，有效血葯濃度與中毒濃度接近，血液中茶鹼濃度>5 mg/L即有治療作用；>15 mg/L時不良反應明顯增加。 且影響茶鹼代謝的因素較多，如同時應用甲氰咪胍、喹諾酮類或大環內酯類等可影響茶鹼代謝而使其排泄減慢，增加其毒性如噁心、嘔吐、心率增快、心律失常等。
《GOLD指南2019》中提到，考慮到茶鹼的副作用，不推薦在急性加重期應用茶鹼類藥物。
治療——慢阻肺穩定期治療之LAMA
藥物治療常用藥物包括：
（1）長效M受體阻斷劑（LAMA）: 噻托溴銨乾粉吸入劑18 g，每次1吸，每日1次。 常見副作用：對妊娠早期婦女和患有青光眼或攝護腺肥大的患者應慎用。可引起口乾等癥狀。
（2）長效β受體激動劑（LABA）： 福莫特羅4.5 μg，每次1-2吸，每日2次，每日不超過10吸； 沙美特羅25 μg，每次1吸，每日2次 常見副作用：大劑量可引起心悸、手抖、肌顫和低血鉀。（不推薦單獨使用）
（3）吸入糖皮質激素（ICS）：布地奈德，低劑量200-400 μg/d；中劑量400-800 μg/d；大劑量>800 μg/d；丙酸氟替卡松：低劑量100-250 μg/d；中劑量250-500 μg/d；大劑量>500 μg/d。常見副作用：長期吸入臨床推薦劑量範圍內的ICS是安全的，少數患者出現口咽局部的不良反應（如嘶啞、咽部不適和念珠菌感染等），吸葯後應及時用清水含漱口咽部，選用乾粉吸入劑或加用儲霧器可減少上述不良反應。
（4）ICS/LABA： 布地奈德/福莫特羅，160/4.5 μg：每次1-2吸，每日2次； 氟替卡松/沙美特羅：250/50 μg或500/50 μg，每次1吸，每日2次。 常見副作用：長期吸入臨床推薦劑量範圍內的ICS是安全的；其他大劑量使用LABA或ICS的副作用同上。 最新發表的大量研究證實，推薦劑量使用布地奈德並不增加患者肺炎風險，而氟替卡松的肺炎風險相比僅含支擴劑的方案明顯增加。
2018年9月30公布了國家基本藥物目錄，布地奈德/福莫特羅是唯一入選國家基葯目錄的ICS/LABA。ICS/LABA協同，分別針對慢阻肺發病機制和主要病理生理學改變機制，起到機制互補的作用。
來自瑞典的、傾向匹配得分、人口為基礎的、回顧性、觀察性隊列研究PATHOS，納入了5468例患者（研究納入的COPD人群包括確診為COPD的任何年齡、性別的患者，無預先定義的排除標準），隨訪期11年，旨在比較兩種不同的ICS/LABA固定聯合製劑對慢阻肺急性加重的影響。結果證實，與沙美特羅/氟替卡松相比， 布地奈德/福莫特羅可以降低慢阻肺急性加重風險26.6%。
慢阻肺穩定期治療包括藥物治療和非藥物治療。
藥物治療（1）選擇合適的吸入裝置：
（2）藥物的選擇：根據患者癥狀、肺功能、急性加重風險進行分層，識別高風險患者。
支氣管擴張劑是慢阻肺治療的基石。
短效 β 受體激動劑 (SABA)（例如沙丁胺醇或特布他林）或短效M受體拮抗劑 (SAMA)（例如異丙托溴銨）。這些是「按需」使用，在無法提供LAMA時，可考慮規律使用。
對於輕度或中度氣流受限（FEV1≥50%）的患者，在吸入技術和依從性都良好的情況下，如果短效支氣管擴張葯未控制癥狀，可增加LAMA，或者LABA，上述藥物治療患者仍持續存在癥狀，建議採用聯合治療，包括ICS/LABA、雙支擴劑（LAMA/LABA）。急性加重高風險患者：如嚴重氣流阻塞（FEV1<50%）、癥狀多、或頻發急性加重的患者，建議採用聯合治療，包括ICS/LABA或者LAMA/LABA。如果診斷慢阻肺合併哮喘（ACO），起始治療應該為ICS/LABA。經上述治療如果癥狀緩解不明顯、頻發急性加重的患者，可以採取ICS/LABA/LAMA三聯治療。
其它輔助治療藥物包括茶鹼緩釋片、抗氧化治療等。
非藥物治療減少危險因素暴露；疫苗；康復、教育和自我管理；其他治療（長期氧療、無創通氣聯合長期氧療、外科治療等）。
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評估癥狀的嚴重程度，X光除外其它疾病；
監測動脈血氣或血氧飽和度決定是否需要氧療；
支氣管擴張劑治療：增加短效支氣管擴張劑的劑量和/或頻率，聯合短效β2受體激動劑（沙丁胺醇2.5 mg或特布他林5 mg，每日3次，霧化吸入）和膽鹼能受體拮抗劑（異丙托溴胺500微克，每日3-4次，霧化吸入）或者兩種速效支氣管擴張劑的復方製劑（復方異丙托溴胺，每支2.5 ml，含異丙托溴銨500微克和沙丁胺醇2.5 mg，每次2.5 ml，每日3-4次，霧化吸入），使用貯霧罐或霧化器霧化吸入治療；
考慮霧化ICS（如布地奈德混懸液，每次2 mg，每日3-4次，療程10-14天，霧化吸入等）或口服糖皮質激素（如波尼松30-40 mg，5-7天）治療；
如果存在細菌感染的徵象考慮應用抗生素（口服）；
其它對症支持治療。
《GOLD指南2019》強調，在急性加重癥狀得到控制之後，儘早開始使用穩定期吸入治療方案。
疾病管理——隨訪與評估
建議對重度以上慢阻肺（FEV11≥50%）每年檢查一次。檢查內容應包括以下方面：
吸煙狀況（一有機會就提供戒煙療法）；
肺功能（FEV1%）是否下降；
吸入劑使用方法：多達90%的患者存在吸入技術不正確的問題，在採用定量定壓式氣霧器時尤其常見。因此，需要在每次檢查時檢查吸入劑技術，並在必要時更正。在使用定量定壓式氣霧器時使用儲霧罐會顯著提高藥物在肺部的沉積量；
患者了解其疾病以及自我管理的能力；
急性加重頻率 ：每年兩次或以上為頻繁加重，考慮專科醫生轉診；
運動耐量：mMRC呼吸困難分級 3 或以上，轉診進行肺疾病康復；
體重指數（BMI） ：過高或過低，或隨時間變化，為不良預後指標，考慮飲食乾預；
血氧飽和度：如果吸入空氣血氧飽和度小於 92%，轉診專科醫生進行血氧評估；
疾病的心理影響：採用 量表工具量化焦慮或抑鬱程度，並提供治療；
出現肺源性心臟病等併發症，為不良預後指標，應轉診專科醫生。
疾病管理——健康教育
教育與督促患者戒煙；了解慢阻肺的危險因素及常見癥狀；正確使用吸入裝置的指導和培訓；學會自我控制病情的技巧，如腹式呼吸及縮唇呼吸等；掌握慢阻肺急性加重的自我管理及赴醫院就診的時機。
慢阻肺分級診療管理流程
總結:
①慢阻肺患病率高，全國共有約一億患者，同時死亡風險高，3.6年死亡率鋼彈50%；
②在不具備肺功能檢查的情況下，可通過癥狀等鑒別高危患者，50歲以上抽煙患者同時伴有咳痰喘癥狀，高度提示慢阻肺；
③ICS/LABA雙效協同，有效控制癥狀，降低未來急性加重風險。
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