肺癌新葯達可替尼，為何在國際大會上大放光芒？

文|菠蘿

（一）

提起肺癌的EGFR靶向藥物，很多人都知道一代藥物，比如易瑞沙，凱美納，和三代藥物，比如泰瑞沙。

但事實上，今年在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，卻是另一個EGFR靶向新葯大放光芒，那就是二代葯Dacomitinib。

那它為啥被稱為二代藥物？和一代比效果如何？和三代泰瑞沙能否配合使用？
今天，菠蘿就和大家一起討論這個話題。

（二）

首先說說它的特點，以及為啥叫二代EGFR靶向葯。

EGFR靶向葯目前有三代，除了時間先後以外，還在藥物設計目標上有不同：

? 一代：抑製主流的EGFR突變蛋白（可逆）
? 二代：抑製主流的EGFR突變蛋白（不可逆）
? 三代：抑製主流的EGFR突變蛋白，而且對T790M耐葯突變蛋白依然有效（不可逆）

Dacomitinib的出現，和其它二代和三代藥物一樣，主要是為了解決一代靶向葯的耐藥性問題。進口易瑞沙也好，國產凱美納也好，雖然對適用的患者效果不錯，但無奈平均不到一年就會出現耐葯。

和一代藥物相比，Dacomitinib有倆明顯特點：第一，它和EGFR蛋白是不可逆結合，一旦和突變蛋白結合就不下來了，因而理論上可能有更好和更加持久的抑製效果。第二，除了EGFR蛋白，它還能抑製HER2和HER4等相關蛋白，因而可能延緩部分患者耐葯問題。

因此，美國的輝瑞製藥把這個葯推進了臨床，希望能給患者帶來比一代藥物更好的選擇。

結果如何呢？

確實不錯。

在針對EGFR敏感突變肺癌患者一線治療的三期臨床試驗中，Dacomitinib直接和易瑞沙PK。在2017和2018年，試驗的兩個重要數據被相繼公布，Dacomitinib都完勝，引起了大家的廣泛關注。

首先是去年，研究者公布Dacomitinib的中位無進展生存達到14.6個月，相比之下，易瑞沙只有9.2個月。同時值得一提的是，如果單獨分析參與試驗的中國人群，這個數字更是達到18個月。這些數字是當時歷史上EGFR靶向藥物達到的最好結果，

所以，從疾病控制的持久性來看，Dacomitinib確實比一代藥物好。

這不是最關鍵的，能延長總生存時間才是！

延長總生存時間，才是所有抗癌藥的終極目標和黃金評價標準。我們希望控制腫瘤進展，但更希望能延長患者壽命！

但去年，生存時間的數據還不完整，大家只好耐心再等待一年。今年的美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上，面紗終於被揭開，Dacomitinib中位總生存時間為34.1個月，而易瑞沙為26.8個月，提高了半年多！

Dacomitinib成為了第一個在中位總生存時間上戰勝一代靶向葯的新葯！

錦上添花，在一代靶向藥物良好效果基礎上，Dacomitinib再次把治療標準拔高了。現在，攜帶EGFR敏感突變的晚期肺癌患者如果一線使用Dacomitinib，平均總生存已經接近3年，面對號稱第一殺手的肺癌，這是很了不起的數據。

從這些數據來看，Dacomitinib應該成為這些患者一線用藥的主要選擇之一。

（三）

關於Dacomitinib這個葯，還有兩個特點大家應該了解。

第一，Dacomitinib對EGFR蛋白的兩大突變類型：19號外顯子缺失和21號外顯子突變，療效非常接近。這和第一代藥物不一樣，它們通常對19號外顯子缺失患者的療效要更好。因此，如果是21號外顯子突變患者，用二代藥物可能是更好的選擇。

第二，在出現耐葯的患者中，Dacomitinib組只有1例發生了腦轉移，而易瑞沙組有十幾例。這提示Dacomitinib或許可以延緩腦轉移的發生。這個結論還需後續試驗證明，但是個非常重要的觀察。肺癌患者的腦轉移會嚴重影響生活品質，乃至壽命，如果新葯能延緩腦轉移，那就會帶來巨大的價值。

（四）

現在對於攜帶EGFR敏感突變的肺癌患者，中國上市的一代，二代，三代藥物，進口加國產，已經有6個以上，而且它們都進入了一線治療。這對患者絕對是好事兒，有選擇總比沒選擇好，而且競爭多了，價格肯定也會有所降低。

但有時候吧，選擇多了也挺頭痛的。怎麼科學選擇用藥順序，是下一步臨床試驗的重點方向。

對於患者的治療，一方面要考慮生活品質，一方面要考慮生存時間。因此，需要找到對副作用和疾病控制率之間的平衡，讓受益最大化。

目前還有些關鍵問題沒有得到解答，需要等待一些關鍵數據，比如，對Dacomitinib耐葯的機理是什麼？耐葯後三代藥物泰瑞沙是否還有效？反過來，對三代藥物耐葯後，Dacomitinib是否還可能有效？等等。

為了患者的福祉，科學家還有很多的事兒要做。

綜合目前看到的數據，我認為未來治療中一代藥物會一直存在，但使用會減少，主流方案將轉變為二代+三代。

對於ALK突變肺癌患者，使用靶向藥物組合後，平均生存期已經接近5年，很多人長期存活。隨著更多新型靶向葯的出現，我相信越來越多EGFR突變的肺癌患者也能活得越來越久，越來越好。

把癌症變成慢性病，我們就贏了。

參考文獻：
Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017 Nov;18(11):1454-1466.

Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018 Jun 4:JCO2018787994.