2017年2月，我國CFDA批準了第二代不可逆靶向葯阿法替尼（吉泰瑞?）的上市申請，可用於用於表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性肺癌患者的一線治療，以及肺鱗癌患者的二線治療。
阿法替尼於2013年7月在美國上市，之後陸續在全球70多個國家獲批獲批用於 EGFR 突變陽性 NSCLC 的一線治療。
阿法替尼在2016年分別獲得美國FDA和歐盟批準用於治療鉑類化療時或化療後病情惡化的晚期肺鱗狀細胞癌患者。
商品名：吉泰瑞
通用名：阿法替尼（afatinib）
研發代號：BIBW2992
原研：勃林格殷格翰
規格：40mg*7、30mg*7
服用劑量：每次40mg，每日一次，空腹服用（與食物同服會導致阿法替尼暴露量顯著降低）。
目前的肺癌EGFR靶點靶向藥物分為第一代（包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼）和第二代。阿法替尼具有不可逆的作用機制，從而達到關閉腫瘤細胞信號傳導通路、抑製腫瘤生長的目的。因此，與第一代靶向葯相比，阿法替尼對腫瘤細胞生長的阻斷更全面、更持久，能夠產生更好的治療效果，屬於第二代不可逆的靶向藥物，也是第二代唯一的一款靶向藥物。
作用靶點
EGFR18號外顯子點突變（G719X）
EGFR19號外顯子缺失突變（Del19）
EGFR20號外顯子點突變（S768I）
EGFR21號外顯子點突變（L858R、L861Q）
HER2突變或擴增
臨床數據
1
EGFR陽性：優於吉非替尼
LUX-Lung 7研究直接比較阿法替尼和吉非替尼作為一線方案治療 EGFR 突變陽性晚期非小細胞肺癌（NSCLC）患者的療效和安全性。該研究將總生存期（OS）作為主要終點之一，與吉非替尼相比，觀察到阿法替尼治療患者死亡風險降低（14%）。 阿法替尼治療患者的中位生存期為 27.9 個月，而吉非替尼治療患者為 24.5 個月，未達到統計學意義。
該研究初步分析結果於 2015 年已報告，顯示與吉非替尼相比，阿法替尼顯著降低肺癌進展風險和治療失敗風險 27%。PFS 的改善隨時間推移更加顯著。治療 2 年後，阿法替尼組存活且無進展的患者數量是吉非替尼組的 2 倍以上（18 個月後：27% 與 15%；24 個月後：18% 與 8%）。此外，阿法替尼組患者接受治療時間顯著更長，並有較多的患者可達到客觀腫瘤反應（ORR：有臨床意義的腫瘤尺寸縮小）（70% 與 56%），中位反應持續時間分別為 10.1 個月和 8.4 個月。
阿法替尼和吉非替尼的嚴重不良事件的總頻率分別為 44.4% 和 37.1%。 與阿法替尼相關的最常見的 ≥ 3 級不良事件包括：腹瀉（13%）和皮疹 / 痤瘡（9%）；而吉非替尼的不良事件包括：天冬氨酸轉氨酶（AST）/ 丙氨酸轉氨酶（ALT）升高（9%）和皮疹 / 痤瘡（3%）。吉非替尼組有 4 例患者報告了藥物相關的間質性肺病，而阿法替尼組無患者報告。為了更好控制不良事件，在符合標準的患者中，可以調整阿法替尼的劑量。鑒於吉非替尼只有一個劑量規格，所以沒有降低劑量。
2
EGFR陽性：優於化療
LUX-Lung 3（阿法替尼VS培美曲塞/順鉑） 和LUX-Lung 6（阿法替尼VS吉西他濱/順鉑）臨床試驗的主要終點是 PFS。此兩項試驗表明，與標準化療相比，阿法替尼可顯著延遲腫瘤生長。另外，與化療相比，阿法替尼作為一線方案治療特定類型的 EGFR 突變陽性 NSCLC 患者顯示 OS 獲益。在 LUX-Lung 3 和 LUX-Lung 6 試驗中，獨立證明了與化療相比，阿法替尼用於治療最常見 EGFR 突變（del19）患者的顯著性 OS 獲益。具體數據如下表所示。
3
肺鱗癌：優於厄洛替尼
肺鱗癌為非小細胞肺癌（NSCLC）的第二大亞型患者（約佔 NSCLC 病例的 20-30%）。肺鱗癌的預後較差、生存期有限，並伴隨咳嗽和呼吸困難等癥狀。晚期肺鱗癌確診後的中位總生存期（OS）約為 1 年。
LUX-Lung 8 III 期試驗在含鉑藥物一線化療後發生進展的晚期肺鱗狀細胞癌患者中比較阿法替尼與厄洛替尼的療效。 研究結果表明，與特羅凱?（厄洛替尼）相比，肺鱗癌患者的總生存期和無進展生存期有顯著改善，癌症進展風險降低 19%，患者死亡風險降低 19%。與厄洛替尼相比，阿法替尼可改善患者的生存結局，且不受腫瘤 EGFR 突變狀態影響，表明阿法替尼是一種廣泛適用的肺鱗狀細胞癌治療選擇。
在 LUX-Lung 8 試驗中，兩個治療組的嚴重不良事件發生率相似，而某些副作用的發生率存在差異 。與厄洛替尼組相比，阿法替尼組的嚴重腹瀉和口腔炎（口腔潰瘍）的發生率更高（3 級腹瀉：10% vs 2%；3 級口腔炎：4% vs 0%）；而厄洛替尼組報告的嚴重皮疹 / 痤瘡的發生率要高於阿法替尼組（3 級皮疹 / 痤瘡：10% vs 6%）。
EGFR罕見突變有效
多數NSCLC患者的EGFR突變屬於常見突變：外顯子19缺失和L858R，而約有10%的EGFR突變為罕見突變。 對於這些罕見突變，一代TKI如厄洛替尼或吉非替尼並不太成功，阿法替尼的效果更好。
阿法替尼最初獲FDA批準用於治療外顯子19缺失或外顯子21 L858R突變的轉移性NSCLC。後 美國FDA擴大阿法替尼的一線適應症範圍，用於腫瘤有非耐藥性罕見EGFR突變(L861Q、G719X和/或S768I)的轉移性非小細胞肺癌 (NSCLC)患者的治療。
此次擴大適應證的獲批是基於一項32例患者的Ⅱ期臨床試驗LUX-Lung 2和Ⅲ期臨床試驗LUX-Lung 3、LUX-Lung 6研究的結果。其中，21例患者具有單一突變，其餘為有兩個突變。具有單一S7681突變的1例患者接受阿法替尼治療緩解持續時間為37.3個月；8例有G719X突變患者中6例(75%)的緩解持續時間長達25.2個月；12例有L861Q突變患者中有7例(58%)獲得緩解，緩解持續時間為2.8~20.6個月。
最常見的共同突變是S768I和G719X，5例患者中的4例獲得緩解。2例有S768I和L858R突變患者中1例緩解，緩解持續時間為34.5個月以上。3例有G719X和L861Q突變患者中2例緩解，1例有L861Q和Del 19突變的患者未獲得緩解。
總體而言，阿法替尼組患者的客觀緩解率為66%。在獲得緩解的患者中，52%的患者緩解持續時間≥12個月，33%的患者緩解持續時間≥18個月。
在所有研究中，≥20%的患者報告的最常見不良反應為腹瀉、皮疹、痤瘡樣皮炎、口腔炎、甲溝炎、皮膚乾燥、食慾下降、噁心、嘔吐和瘙癢。對於更廣泛的適應證，阿法替尼治療的患者中有29%報告有嚴重不良反應。其中，最常見的不良反應為腹瀉(6.6%)、嘔吐(4.8%)、呼吸困難、乏力和低鉀血症(各1.7%)。
圖註：阿法替尼不良反應匯總
特別注意事項
腹瀉及處理對策
腹瀉，包括嚴重腹瀉，是阿法替尼最常見的不良反應之一。腹瀉可以導致伴有或不伴有腎功能損害的脫水，在極少數病例中可導致致命結果。腹瀉通常發生在治療的前2周。3級腹瀉最常發生於治療的前6周。
LUX-Lung 3臨床中，阿法替尼組與培美曲塞/順鉑組相比，腹瀉的發生率更高（95% VS 15%）。
LUX-Lung 6臨床中，阿法替尼組與吉西他濱/順鉑組相比，腹瀉的發生率更高（90% VS 15%）。
LUX-Lung 8臨床中，阿法替尼組與厄洛替尼組相比，腹瀉的發生率更高（70% VS 33%）。
腹瀉的主動管理很重要，包括充足的補液和及時使用抗腹瀉劑（如洛呱丁胺）。首次出現腹瀉癥狀時，就應該及時治療，持續治療至腹瀉停止12小時。嚴重腹瀉的患者（持續48小時的2級腹瀉或出現了3級腹瀉）需減劑量或中斷治療。脫水的患者需要靜脈給予電解質和補液。
皮疹及處理對策
LUX-Lung 3臨床中，阿法替尼組與培美曲塞/順鉑組相比，皮疹的發生率更高（89% VS 6%）。
LUX-Lung 6臨床中，阿法替尼組與吉西他濱/順鉑組相比，皮疹的發生率更高（81.2% VS 9.7%）。
LUX-Lung 8臨床中，阿法替尼組與厄洛替尼組相比，皮疹的發生率相當（67% VS 67%）。
總體上，皮疹表現為輕度或中度的紅斑性和痤瘡樣皮疹，可在暴露於日光的部位發生或惡化。對於暴露於日光的患者，建議穿戴防曬衣或使用防曬霜。出現皮疹反應，應該及時就醫，採用潤膚霜、抗生素等方式進行治療。伴有持久或嚴重的皮膚反應的患者，應減量或終止治療。如果出現嚴重大皰性、皰性或剝脫性皮膚病，應當永久停止阿法替尼治療。
間質性肺炎（ILD）及處理對策
不同臨床試驗中接受阿法替尼治療的4257例患者中，有1.6%發生間質性肺炎或ILD樣不良反應（如，肺浸潤，肺炎，急性呼吸窘迫綜合症，過敏性肺泡炎），其中0.4%死亡。亞裔患者（2.3%，38/1657）相比白人患者(1.0%,23/2241)，ILD發生率更高。
在阿法替尼治療中，應當對出現肺部癥狀（呼吸困難、咳嗽、發燒）急性發作或出現不可解釋的惡化的患者進行仔細評估以排除ILD。如果出現ILD，則永久停止阿法替尼治療。
嚴重肝功能損害及處理對策
已報導有少於1%的患者在阿法替尼治療期間出現肝功能衰竭，包括死亡。在這些患者中，混雜因素包括既存肝病和/或與潛在腫瘤進展相關的併發症。
對於預先存在肝病的患者，建議定期複查肝功能。出現嚴重肝損害，需停止阿法替尼治療。
女性、低體重、潛在的腎功能損害
已經觀察到在女性、低體重、有潛在腎功能損害的患者中，阿法替尼的暴露量更高。這可導致發生EGFR介導的不良反應的風險更高，如腹瀉、皮疹、口腔炎等。所以，應該密切監測具有這些風險因素的患者。
角膜炎及處理對策
出現急性或惡化的眼部炎症、流淚、光敏感、視力模糊、眼痛、紅眼等癥狀，應該及時到眼科就診。
如果診斷是角膜炎，應該仔細評估繼續治療的獲益和風險。如果診斷是潰瘍性角膜炎，則應中斷或停止阿法替尼治療。
對於角膜炎、潰瘍性角膜炎、嚴重乾眼症患者，應該慎用阿法替尼。使用隱形眼鏡也是角膜炎、潰瘍的風險因素。
左心室功能損害及處理對策
左心室功能不全與HER2抑製劑有關。對於有心臟風險因素的患者以及具有影響LVEF（左室射血分數）的條件的患者，應當進行心臟監測（包括在基線時和阿法替尼治療期間評估LVEF）。
對於射血分數低於正常下限的患者，應該立即心臟科會診，並停止阿法替尼治療。
P-糖蛋白（P-gp）相互作用
如果在阿法替尼前給予P-gp強抑製劑（包括但不限於利托那韋、環孢黴素A、酮康唑、伊曲康唑、紅霉素、維拉帕米、奎尼丁、他克莫司、奈非那韋、沙奎那韋和胺碘酮），可能會導致阿法替尼暴露量增加，因此應慎用。
如果需要使用P-gp抑製劑，應與阿法替尼同時給葯或在其之後給葯。
與P-gp強誘導劑（包括但不限於利福平、卡馬西平、苯妥因、苯巴比妥或貫葉連翹）同時治療，可能會減少阿法替尼暴露量。
一代還是二代？
肺癌知名專家吳一龍教授強調：「肺癌初治的時候用第二代靶向葯，無需等第一代靶向葯失敗後才用第二代靶向葯。肺癌初治直接使用第二代靶向葯，能夠使患者有更多的生存獲益。目前，美國、日本和歐洲等發達國家早已把阿法替尼作為首選葯，直接用於EGFR肺癌初治的病人當中。」
圖註：孟加拉Beacon阿法替尼
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