重磅學術期刊封面論文一周盤點（6.25）KRAS基因突變肺癌的新方法

《Science Translational Medicine》：治療攜帶 KRAS基因突變肺癌的新方法

KRAS 是在包括肺癌在內的多種癌症中經常發生突變的致癌基因。攜帶 KRAS 基因突變的肺癌通常難於醫治，目前還沒有通過臨床驗證的有效治療手段。以前的觀點認為激活 KRAS 的基因突變導致的肺癌會對 EGFR 酪氨酸激酶抑製劑(tyrosine kinase inhibitors, TKIs) 產生抗性，因為 KRAS 處於酪氨酸激酶信號通路的下遊，一旦激活型基因突變產生，它的活性不會因為上遊信號通路的抑製而減弱。而在本期《Science Translational Medicine》發布的兩篇科學論文中，奧地利維也納醫科大學 (Medical University of Vienna) 和英國格拉斯哥大學 (University of Glasgow) 的兩個研究團隊分別獨立發現 KRAS 引發的肺癌仍然受到 ERBB 受體酪氨酸激酶 (receptor tyrosine kinases, RTKs) 活性的影響。使用小鼠模型，患者樣本和腫瘤細胞系作為研究模型，這兩個團隊發現多種 ERBB RTKs 表達在 KRAS 導致的肺癌腫瘤中，ERBB 活性能夠擴增 RAS 核心信號通路的信號，促進攜帶 KRAS 基因突變的腫瘤細胞的增生和腫瘤在體內的發展。更重要的是，兩個研究團隊同時發現，使用已經獲得 FDA 批準的泛 ERBB 抑製劑 (pan-ERBB inhibitors) 能夠有效阻礙 KRAS 引發的肺癌發生。這些研究表明，將泛 ERBB 抑製劑納入治療方案可能會給 KRAS 引發的肺癌患者帶來裨益。

《Science Signaling》：PARP12 抑製寨卡病毒感染的分子機制

寨卡病毒 (Zika virus) 感染會激活宿主細胞的 1 型干擾素 (interferon, IFN) 反應，而 1 型 IFN 信號通路通過誘發上百個 IFN- 激活基因 (IFN-stimulated genes, ISGs) 來抑製病毒的複製。為了研究抑製寨卡病毒感染的 ISGs，中國科學院生物物理研究所 (Institute of Biophysics, Chinese Academy of Sciences) 的研究人員對利用 CRISPR 技術生成的基因敲除細胞系進行了篩查。研究發現 PARP12 蛋白的缺失會導致病毒複製水準增加。對 PARP12 蛋白的進一步結構功能研究表明，它的抗病毒功能基於 PARP 蛋白域對名為 NS1 和 NS3 的病毒蛋白的 ADP 核糖基化。ADP 核糖基化會導致 NS1 和 NS3 蛋白被蛋白酶體降解。這項研究增進了對 PARP12 抗病毒機制的了解，並且意味著 PARP 激動劑可能成為有效的寨卡病毒治療方法。