李奇淵團隊發現KRAS突變肺腺癌亞型及潛在小分子藥物

責編丨迦漵

KRAS 是人類腫瘤中突變頻率最高的原癌基因之一，參與腫瘤的發生髮展及轉移。KRAS的突變頻率在肺腺癌中高達~30%。KRAS突變肺腺癌在吸煙者中的發生率較高, 具有惡性程度高和異質性高的特點。目前臨床上尚無有效針對KRAS突變的靶向藥物，藥物研發緩慢。針對這種惡性的腫瘤，目前主要應用一下兩種臨床或科研策略: 1. 靶向KRAS下遊通路，但因病人間存在異質性而響應率低; 2. 在細胞繫上篩選能特異性「殺死」攜帶KRAS突變的腫瘤細胞的小分子抑製劑，但因細胞系的亞型不明確，使得研究間的可重複性差，臨床轉化效率低。因此對KRAS突變肺腺癌的精準醫療的關鍵是理解其異質性的機理。

近日，廈門大學醫學院轉化醫學學科李奇淵教授和周穎實驗師團隊在柳葉刀雜誌旗下子刊EBioMedicine發表了題為：Integrative analysis reveals distinct subtypes with therapeutic implications in KRAS-mutant lung adenocarcinoma的關於發現KRAS突變肺腺癌亞型及潛在小分子藥物的文章。

在腫瘤領域，基因組等的高通量測序研究和資料庫的建設一直走在其他領域的前列。TCGA資料庫和GDSC，CCLE, CTRP等細胞系藥物敏感性資料庫為這次研究提供了重要的數據支持。許多研究專家認為，腫瘤的異質性不是一種數據類型可以解釋的。

在這項研究中，研究人員將現有的病人和細胞系的數據類型包括『體細胞基因突變』、『基因表達』、『microRNA 表達』、『體細胞拷貝數變化』進行了相似網路融合（SNF）分析，隨後進行了聚類，分別在128名病人和28株細胞繫上得到了相互驗證的兩個亞型。

我們知道，KRAS突變肺癌與吸煙緊密相關，吸煙可引起肺部體細胞基因突變和表觀遺傳學的改變。然而，我們卻不清楚吸煙相關的體細胞突變和表觀遺傳學的改變是否與KRAS突變肺腺癌的異質性有關，這是一個很基本的但是卻很重要的問題。

在這項研究中，研究人員通過挖掘腫瘤病人和細胞系的資料庫，整合了多平台數據類型確定了患者中兩種主要的KRAS突變型肺腺癌亞型。他們發現KRAS突變肺腺癌的異質性與吸煙有關，並且從基因組水準、表觀遺傳學水準、基因表達水準和免疫原性等多個角度闡述了這個惡性腫瘤的不同亞型的特點。

研究團隊進一步深入研究對於不同KRAS突變肺腺癌的亞型進行靶向治療的可能性。他們從世界上三大最全的細胞系藥物敏感性資料庫（GDSC, CCLE和CTRP）中下載了肺腺癌細胞系的多平台基因組學數據，在KRAS突變的肺癌細胞系中得到了與患者相似的亞群，然後利用這些精準分型後的細胞系的數據做虛擬藥物篩選（in silico drug screening），共在兩個亞型中篩選了265個藥物, 得到了對KRAS突變兩個亞型特異性敏感的靶向藥物。

上述研究表明，這些潛在藥物的敏感性可以被KRAS亞型的分子生物學特點所預測。比如吸煙突變標籤的活性可以用於預測藥物NU7441的敏感性; 吸煙的甲基化標籤可以很好的預測藥物cytarabine、AZD7762; 腫瘤細胞系的免疫關聯因子的分數可以用於預測藥物QL-XII-61（BTK 抑製劑）。

總的來說，在此項研究中，研究者運用了先進的數理統計模型，利用不同的生物學特徵對小分子藥物的活性進行了精準的預測。該研究為KRAS突變肺腺癌的分子診斷、風險預警及治療策略提供依據。

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