Cell：8000種蛋白質分析 發現結腸腫瘤免疫治療的新靶點

作者：美柏

在過去的十年裡，由於對基因突變及其與癌症相關性的深入研究，腫瘤研究取得了巨大的進展。但是，還不能確定究竟是哪種基因突變導致了這種破壞性的疾病。一項針對8000種與結腸癌有關的蛋白質分析可能會提供一些線索，並為治療結腸癌提供新的靶點。

太平洋西北國家實驗室(PNNL)的研究人員分析了結腸癌患者組織樣本中的基因和蛋白質，並將腫瘤組織與相鄰健康組織進行了比較。他們把重點放在受激酶調節的蛋白上，這種激酶能夠調節體內蛋白質的活化位點和持續時間。

他們在《細胞》雜誌發表的文章中提到，「我們首次對收集的結腸癌蛋白質基因組進行了前瞻性隊列研究。通過將腫瘤和相鄰正常組織的蛋白質組學和磷酸化蛋白質組學配對比較，獲得了與結腸癌相關的蛋白和磷酸位點的目錄，包括已知和假定的新的生物標誌物、藥物靶點和癌症/睾丸抗原。

蛋白質基因組的整合不僅優先考慮基因組推斷的靶點，如複製數驅動因子和突變衍生的新抗原，也獲得了新奇的發現。

磷酸化蛋白質組學的數據顯示Rb磷酸化與結腸癌細胞過度增殖和凋亡減少有關，這解釋了為什麼這種經典的腫瘤抑製因子在結腸腫瘤中增多，並為結腸癌中將Rb磷酸化作為靶點提供了理論依據。」

此研究亮點包括：1.78%的腫瘤中含有蛋白質組支持的新抗原和腫瘤/睾丸抗原；2.Rb磷酸化是一種致癌因子，也是結腸癌的一個可能靶點；3.抑製糖酵解可能會促進免疫檢查點抑製劑對MSI腫瘤的治療。

范德比爾特大學生物化學教授DanielLiebler所在的研究小組成員分別來自范德比爾特大學、貝勒大學和美國國家癌症研究所，他在一份聲明中表示：「我們的研究數據揭示了一些結腸癌患者體內代謝酶和免疫細胞之間驚人的關係，這為改進免疫療法提供了新的方向。」

具體來說，在高度微衛星不穩定性(MSI)的腫瘤細胞中糖酵解會受到抑製。而先前由於這種高MSI腫瘤細胞存在缺陷基因，影響癌細胞修復DNA，它們往往對常規治療產生耐藥性。目前默克公司經FDA批準的免疫檢查點抑製劑Keytruda已被用於治療高MSI的腫瘤，無論腫瘤發生在身體哪個部位。但Liebler表示，抑製糖酵解可能是對付這些腫瘤的另一種策略。

PNNL的研究帶來了另一個驚人的發現，視網膜母細胞瘤蛋白可能會促進結腸癌的發展。雖然長期以來視網膜母細胞瘤一直被認為是一種癌症抑製因子，但研究人員發現，在結腸癌中，這種蛋白可以阻止細胞凋亡。因此，研究人員表示，未來的治療應該著眼於抑製CDK，因為這種蛋白可能會激活視網膜母細胞瘤。

市場上已經有治療乳腺癌的CDK抑製劑，有一些已經嘗試用於治療結直腸癌，包括禮來公司的Verzenio。但是Verzenio在用於治療肺癌的3期臨床試驗中沒有達到預期的效果，這讓人們對該葯在其他適應症中的效用產生了懷疑。而輝瑞公司正致力於CDK抑製劑Ibrance用於治療結腸癌的多中心臨床試驗。

來自PNNL、范德比爾特分校的研究人員希望他們的研究能夠有助於發現治療結腸癌新的靶點。他們在報告中提到：「我們將腫瘤及相鄰健康組織的基因進行對比後發現，二者的原癌基因在目前已知的腫瘤基因庫中幾乎沒有重疊，這讓我們對結腸癌的理解達到了更深的層次。」

他們已將研究成果存儲在公共資料庫中，並且相信這將為治療結腸癌的靶向信號蛋白、代謝酶和腫瘤抗原指明新的方向。」

參考資料：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30292-2

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