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ASCO:肺癌控制率90%,靶向新葯AMG510問世,攻克無解難題KRAS

在肺癌的發病過程中,如果說EGFR基因突變是停不下來的火車頭,拉著正常細胞在癌變的路上越跑越遠,那麼當KRAS突變發生時,這列火車就有了兩個車頭。只要第二個車頭修不好,火車就永遠不會停。

KRAS突變致癌機理

KRAS全稱v-Ki-ras2 Kirsten大鼠肉瘤病毒致癌基因同源基因,是非小細胞肺癌(NSCLC)中十分重要的致癌基因,大約有15-25%的NSCLC患者存在這種基因突變。由KRAS產生的蛋白位於表皮生長因子受體(EGFR)信號通路的下遊。

正常的KRAS蛋白平時和細胞中的CDP(胞苷二磷酸)結合沒有活性,接受到EGFR的上遊信號後,KRAS蛋白就會丟掉CDP,與GTP(鳥苷三磷酸)結合成為激活狀態,開放信號通路,調節縱橫諜海增殖。但當KRAS基因發生突變,即使沒有上遊信號,異常的KRAS蛋白也能始終具有活性,不停刺激細胞生長。

因此,如果腫瘤組織含有KRAS突變,患者將無法從抗EGFR藥物治療中獲益,只能選擇化療等標準治療。但臨床數據顯示,化療對KRAS突變患者的效率低,緩解時間短,治療效果十分有限。

那麼,用靶向葯抑製異常KRAS蛋白質的活性,不就行了嗎?很可惜,從1984年該靶點發現至今,三十多年的時間裡,還沒有對應的靶向藥物上市。

KRAS靶向葯研發難點

如今肺癌靶向治療取得了飛速發展,為什麼偏偏這一個靶點,花了三十年時間還沒有成果?不是科學家們懶,是研發的難度實在太大。

我們知道,靶向葯在設計之初就要針對腫瘤細胞的特點,增強其與靶點的結合能力,才能精準定向殺傷腫瘤細胞,而不傷害正常細胞。但前提是,這些靶點有地方可以與藥物結合。

而KRAS突變產生的異常KRAS蛋白,一度被認為是「無法打中的靶點」。原因在於其無特徵、近乎球形的空間結構,「光滑」得讓靶向葯無處落腳。面對如此棘手的敵人,花的時間長一點也情有可原。況且科學家們並沒有放棄努力。

功夫不負有心人,科學家終於發現了該蛋白表面上一個隱藏的凹槽,並以此為突破口,研製了靶向KRAS基因突變的新葯——AMG 510。

在近日召開的2019年ASCO大會上,生物科技巨頭Amgen(安進)公司發表了AMG 510的首批臨床試驗數據,用50%的客觀緩解率(ORR)和90%的疾病控制率(DCR),向廣大肺癌患者交上了一份令人滿意的答卷!

AMG 510作用原理

KRAS突變包括幾種分型,其中最常見的是G12C突變,在肺腺癌(NSCLC)患者中大約佔13%,在結直腸癌(CRC)中大約佔5%,在其他實體瘤中大約佔1-3%。AMG 510可抑製攜帶G12C突變的KRAS蛋白的活性。它利用蛋白表面隱藏的凹槽與之結合,將KRAS蛋白鎖定在一種非激活的GDP結合狀態,從而特異性、不可逆地抑製其促增殖活性。

ASCO公布試驗數據

試驗方案

這是一項I期研究,旨在評估AMG 510治療局部晚期或轉移性KRAS G12C突變陽性實體瘤成人患者的安全性、耐受性、葯代動力學和療效。研究共納入了35例晚期KRAS G12C突變癌症患者,其中14例患有非小細胞型肺癌,19例患有結腸直腸癌,2例患有其他實體瘤。這些患者均接受了≥2線的治療方案後發生疾病進展。

患者接受四種不同劑量的AMG 510,劑量範圍從180mg至960mg。


試驗結果

在29例可評估療效的患者中(包括10例NSCLC及19例CRC),總體ORR(客觀有效率)為17.24%,DCR(疾病控制率)為79.31%,並且療效持續長久。

在10例NSCLC患者中,有5例患者腫瘤縮小(PR),4例患者病情停止進展(SD),這意味著AMG 510在非小細胞肺癌組患者中的客觀緩解率(ORR)達到50%,疾病控制率(DCR)90%!


不良反應

安全性方面,35例患者中有6例出現嚴重AEs,但是沒有1例與AMG 510相關。常見治療相關不良反應包括食慾減退、腹瀉、疲勞、頭痛、咳嗽、潮熱和噁心,大多程度輕微(1-2級)。

研究顯示,AMG 510單葯可阻止大多數KRAS G12C突變陽性的非小細胞肺癌和結直腸癌患者的腫瘤生長,且耐受性良好。目前,這項試驗仍在繼續,將收集更多臨床療效數據,並探索與PD-1/PD-L1聯用的療效。有分析人士指出,鑒於AMG 510在非小細胞肺癌中展示出的優秀療效,安進公司或將加大其用於治療肺癌的開發力度。

靶向葯的誕生,及大地改變了癌症治療的格局。EGFR、HER-2、ALK……一個個致癌靶點被鎖定、擊碎,讓無數患者從這種更高效、更安全的療法中獲益。隨著AMG 510的橫空出世,KRAS這塊拚圖終於被拚上,我們離「治癒癌症」這個人類共同的夢想,也更近了一步。

參考資料:

1.KRAS突變的非小細胞肺癌的研究進展 Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2018.05.11

2.107例KRAS突變陽性非小細胞肺癌患者臨床分析 Chinese. doi: 10.3779/j.issn.1009-3419.2016.05.0

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作者:春風健康臨床患者招募諮詢、海外醫藥信息諮詢服務機構總編 - olof


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