阿那曲唑聯合氟維司群治療乳腺癌，明顯延長患者生存 | 乳腺癌資訊

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乳腺癌一周資訊第5期，本期5條研究資訊！

文丨鯨魚

01

DOI: 10.1056/NEJMoa1811714.

Key point

轉移性激素受體陽性乳腺癌難以治癒，雖然部分患者能使用阿那曲唑等第三代芳香化酶抑製劑控制疾病，但中位生存期（PFS）僅為41.3個月。

最近的研究使用氟維司群聯合阿那曲唑治療轉移性乳腺癌患者，發現與阿那曲唑單獨治療組相比，阿那曲唑加用氟維司群與生存期延長相關。在既往未接受過輔助內分泌治療的患者中，獲益尤為顯著。

圖 1.0 研究發表在NEJM

轉移性激素受體陽性乳腺癌的治療是一個難點，之前的報導比較了這些患者分別接受接受芳香化酶抑製劑阿那曲唑聯合選擇性雌激素受體下調劑氟維司群治療，或接受阿那曲唑單獨治療的結果，發現聯合治療組的PFS、總生存期（OS）有所延長，最近這一研究的最終結果發布在了NEJM。

圖 1.1 聯合治療延長患者PFS

亞組分析的結果顯示，在既往接受過他莫昔芬治療的患者中，兩組的OS相似（48.2 vs 43.5月, OR 0.97, 95%CI 0.74-1.27）；而在之前未接受過他莫昔芬治療的患者中，聯合治療組的OS較單獨治療組明顯延長（52.2 vs 40.3月, OR 0.72, 95%CI 0.58-0.92）。

兩組之間的不良反應發生率相似，單獨使用阿那曲唑組的患者中約有45％患者交叉後接受了氟維司群治療。

圖 1.2 聯合治療延長患者OS

研究結果表明，使用阿那曲唑聯合氟維司群治療能夠較單獨阿那曲唑治療顯著延長轉移性激素樣性乳腺癌患者的PFS和OS，其中在之前未接受過內分泌治療的患者中效果尤為突出。

REF:

Mehta RS, Barlow WE, Albain KS, et al. Overall Survival with Fulvestrant plus Anastrozole in Metastatic Breast Cancer. N Engl J Med. 2019 Mar 28;380(13):1226-1234. doi: 10.1056/NEJMoa1811714.

02

DOI: 10.1210/jc.2018-02339.

Key point

芳香化酶抑製劑是絕經後乳腺癌中常用的治療手段，但可能導致攜帶芳香化酶基因（CYP19）突變的女性發生肥胖和胰島素抵抗。最近的研究比較了20名使用芳香化酶抑製治療的絕經後乳腺癌患者以及20名對照，發現芳香化酶抑製治療能夠顯著降低患者的胰島素敏感性，體脂比例會更高。

圖 2.0 研究發表在JCEM

芳香化酶抑製是絕經後乳腺癌中常用的治療，但先前的研究顯示芳香化酶缺乏會導致芳香酶基因敲除小鼠和芳香酶基因（CYP19）突變的女性的出現肥胖和胰島素抵抗。最近的研究納入了20名使用芳香化酶抑製治療的絕經後乳腺癌患者以及20名年齡對照，評估了這一治療對於女性代謝的影響。

圖 2.1 芳香化酶抑製組餐後胰島素增高

研究結果發現，在75g口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）中，芳香化酶抑製組的胰島素敏感性明顯降低（5.15±0.45 vs. 6.80±0.64; P=0.041），OGTT後胰島素峰值明顯增高（693.4±78.6 vs 527.6±85.5 pmol / L; P=0.035）。

同時，雙能X線吸收測量評估身體成分的結果顯示，芳香化酶抑製組的女性體脂比例更高（38.4±1.0 vs 34.6±1.3％; P=0.026），循環瘦素水準也明顯增高（23.5±2.8 vs 15.5±2.3 ng/mL; P=0.035）。

皮下脂肪活組織檢查評估mRNA轉錄水準的結果發現，芳香化酶抑製組編碼LKB1（P=0.03）、β-連環蛋白（P=0.023）和瘦蛋白（P=0.003）基因的mRNA豐度增加。

圖 2.2 芳香化酶抑製體脂比例增高

研究認為，與沒有乳腺癌病史的對照相比，接受芳香化酶抑製劑治療後，絕經後乳腺癌的女性的體脂比例和胰島素抵抗比例更高，應該更全面地評估芳香化酶抑製劑對乳腺癌女性代謝的作用。

REF:

Gibb FW, Dixon JM, Clarke C, et al. Higher Insulin Resistance & Adiposity in Post-menopausal Women With Breast Cancer Treated With Aromatase Inhibitors. J Clin Endocrinol Metab. 2019 Mar 28. pii: jc.2018-02339. doi: 10.1210/jc.2018-02339.

03

預測BRCA1/2乳腺癌免疫原性，

為最佳免疫治療策略的提供依據

DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0468.

Key point

攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌具有相對較高的突變負荷，表明免疫檢查點阻滯劑可能是一種潛在的治療手段。然而，目前仍然缺乏預測BRCA1/2乳腺癌的免疫原性的手段。最近的研究發現，同源重組缺陷（HRD）評分和激素受體亞型或能起到這種作用，為最佳免疫治療策略的提供依據。

圖 3.0 研究發表在Clin Cancer Res

免疫檢查點阻滯劑可能是治療攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌的潛在手段，不過由於這一腫瘤免疫細胞浸潤的程度變化很大，無法確低患者是否適合這一治療。最近的研究假設基因組特徵可以預測攜帶BRCA1/2突變乳腺癌的免疫原性，使用TCGA基因組數據比較了有/無BRCA1/2突變的乳腺癌並使用全外顯子測序和免疫組化研究了35個攜帶BRCA1/2突變的乳腺癌。

圖 3.1 免疫組化結果

結果發現，HRD評分和細胞溶解指數（P=0.04）、免疫ESTIMATE（P=0.002）、II型IFN信號（P=0.002）等免疫指標呈負相關。此外，研究還發現，沒有種系和體系BRCA1/2等位基因特異性的雜合性丟失（P=0.01）或亞克隆（P=0.003）能預測細胞溶解活性增加。

基因組分析發現，多種先天性和適應性免疫途徑可能有助於提高免疫原性。免疫組化顯示CD45陽性（P=0.039）和CD8陽性浸潤增加和PD-L1表達（P=0.012）在HRD評分較低或雜合性丟失陰性的腫瘤中增加。具有較低HRD評分的三陰性乳腺癌中，CD8陽性細胞（P=0.0011）和穿孔素 1（P=0.014）的表達較HRD評分高的更為顯著。

圖 3.2 HRD評分和激素受體亞型與免疫原性

因此，研究認為HRD評分和激素受體亞型可預測攜帶BRCA1/2突變乳腺癌的免疫原性，為最佳免疫治療策略的選擇提供依據。

REF:

Kraya AA, Maxwell KN, Wubbenhorst B, et al. Genomic signatures predict the immunogenicity of BRCA-deficient breast cancer. Clin Cancer Res. 2019 Mar 26. pii: clincanres.0468.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-0468.

04

HER2高擴增和PI3K途通路完整的乳腺癌對化療前抗HER2治療最敏感

DOI: 10.1093/annonc/mdz076.

Key point

部分HER2陽性的乳腺癌患者不能從抗HER2治療中獲益。最近的研究假設這與HER2擴增的水準以及PI3K通路的激活有關。以TBCRC006研究中使用新輔助拉帕替尼和曲妥珠單抗治療的患者為對象的研究發現，乳腺癌中存在一種具有HER2高擴增和完整PI3K通路的臨床亞型，未經化療前對抗HER2治療最為敏感。

圖 4.0 研究發表在Ann Oncol

HER2陽性乳腺癌的HER2過表達和/或擴增，但部分HER2陽性腫瘤並不能從抗HER2治療中獲益，研究人員推測HER2擴增水準和PI3K通路激活可能是患者對抗HER2治療反應的決定因素。研究使用了TBCRC006研究中56名使用新輔助拉帕替尼和曲妥珠單抗治療的患者作為樣本，通過FISH評估了其HER2擴增水準，通過免疫組化確定了PI3KCA突變或PTEN水準，了解HER2拷貝數、FISH比值和PIK3通路的狀態。

圖 4.1 HER2高擴增患者對治療反應較好

結果發現，對於11例HER2比值<4和/或拷貝數<10的患者均未達到病理完全緩解（pCR），而HER2比值≥4和/或拷貝數≥10的45例患者中有13例（29％）獲得了pCR（P=0.0513），提示較高的HER2擴增水準可能與對抗HER2治療較好的反應有關。

進一步分析發現，在18名高表達PTEN或野生型PIK3CA患者中，具有完整的PI3K通路，其中有7名患者（39%）獲得了pCR，而在具有PI3K通路突變的23名患者中，僅有1名獲得了pCR，兩組之間顯著不同（P=0.0133），提示PI3K通路的完整性與抗HER2治療較好的反應有關。

同時考慮HER2擴增情況以及PI3K通路發現，在HER2比值≥4且PI3K通路完整的16例患者中7人（44%）獲得了pCR，而在其他25名患者中僅有1人達到了pCR（P=0.0031）。

圖 4.2 PI3K通路完整患者對治療反應較好

研究人員認為，乳腺癌可能乳腺癌中存在一種具有HER2高擴增和完整PI3K通路的臨床亞型，未經化療前對抗HER2治療最為敏感。 HER2的FISH比率和PI3K通路狀態的或許可以作為生物標誌物，確定這一乳腺癌亞型，以給予這一人群最合適的抗HER2治療。

REF:

Veeraraghavan J, De Angelis C, Mao R, et al. A combinatorial biomarker predicts pathologic complete response to neoadjuvant lapatinib and trastuzumab without chemotherapy in patients with HER2+ breast cancer. Ann Oncol. 2019 Mar 23. pii: mdz076. doi: 10.1093/annonc/mdz076.

05

DOI: 10.1002/cncr.32057.

Key point

CBCSG-036研究比較了新輔助化療（NCT）和新輔助化療內分泌治療（NCET）對於ER陽性和HER2陰性乳腺癌患者的療效。研究納入了249名患者，分別接受NCT或NCET治療。

結果發現，儘管兩組間PFS無顯著差異（P=0.188），但基線Ki-67水準較高的患者似乎能從NCET獲得更大益處，接受NCET患者的PFS較接受NCT患者的更長（P=0.058）。

圖 5.0 研究發表在Cancer

ER陽性HER2陰性患者佔乳腺癌患者的約70%，但這一人群對於NCT的反應較差，客觀緩解率（ORR）較低，pCR更低。最近的CBCSG-036研究探索了將內分泌治療加入到NCT中能否改善這些患者的療效。研究共納入了249名ER陽性和HER2陰性AJCC IIB-IIIC期的乳腺癌患者，其中125名患者被進入NCET組，124名患者進入NCT組。

圖 5.1 NCET似乎並不能改善患者的PFS

結果發現，NCET組的ORR顯著高於NCT組（84.8% vs 72.6%, OR 2.11 95%CI 1.13-3.95; P=0.02），療效在Ki67水準較高（> 20％）的患者中更為突出（91.2% vs 68.7%, P=0.001），而在Ki67水準較低（≤20%）的患者中並沒有顯著的差別（73.7% vs 77.2%; P=0.663）。

在NCT治療中增加內分泌治療並不會增加不良反應的發生，兩組中最常見的不良反應均為中性粒細胞減少（91.1% vs 90.9%）和白細胞減少（84.8% vs 85.5%），其他不良反應還有勞累、發熱性中性粒細胞減少等。

圖 5.2 NCET療效在Ki67較高（A）的患者中較Ki67較低（B）的患者好

研究認為，NCET較NCT可以改善ER陽性HER2陰性乳腺癌患者的臨床反應，尤其是在Ki-67較高的患者中。這些患者可能從新輔助化療聯合內分泌治療中獲益，延長PFS。

REF:

Yu KD, Wu SY, Liu GY, et al. Concurrent neoadjuvant chemotherapy and estrogen deprivation in patients with estrogen receptor-positive, human epidermal growth factor receptor 2-negative breast cancer (CBCSG-036): A randomized, controlled, multicenter trial. Cancer. 2019 Mar 20. doi: 10.1002/cncr.32057.?

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