真實世界研究 |乳腺癌和卵巢癌相關的最常見10種致病突變你知道嗎

自1994年至1995年發現BRCA1和BRCA2（BRCA1 / 2）突變以來，生殖系基因檢測已成為乳腺癌和卵巢癌患者及家屬篩查的重要組成部分，流行病學研究已確定了BRCA1 / 2突變在三陰性乳腺癌等疾病中的發生率。目前為止，鮮有人知曉基於人群的乳腺癌和卵巢癌患者臨床上基因檢測致病突變的發生率。而這對整個人群的健康政策形成和指南的制定來說都是至關重要的。該研究評估了加利福尼亞州和喬治亞州這兩個地區2013年至2014年期間所有乳腺癌患者和卵巢癌患者基因檢測的使用情況和結果，近期發表在《Journal of Clinical Oncology》雜誌。

01、研究背景

自1994年至1995年發現BRCA1和BRCA2（BRCA1 / 2）突變以來，生殖系基因檢測已成為乳腺癌和卵巢癌患者及家屬篩查的重要組成部分，流行病學研究已確定了BRCA1 / 2突變在三陰性乳腺癌、胰腺癌中發生率。近年來，第二代測序技術的發展使得較低成本檢測多個基因成為可能。

基於臨床樣本的研究顯示，多基因測序組通過單獨檢測BRCA1 / 2突變可使致病突變發生率翻倍。但是，這樣的研究結果僅局限於某一機構或實驗室。目前為止，鮮有人知曉臨床上基於人群的乳腺癌和卵巢癌患者的致病突變的發生率。而這對整個人群的健康政策形成和指南的制定來說都是至關重要的。

該研究評估了加利福尼亞州和喬治亞州這兩個地區2013年至2014年期間所有乳腺癌患者（77,085）和卵巢癌患者（6,001）基因檢測的使用情況和結果。

02、研究方法

該研究納入2013年至2014年期間在加利福尼亞州和喬治亞州診斷為乳腺癌或卵巢癌的所有20歲及以上的女性患者，並在SEER登記處登記。SEER數據與幾乎完成了所有生殖系基因檢測的四個實驗室的檢測結果相關聯，並在基因水準上分析檢測用途和結果。

03、研究結果

患者特徵

圖1顯示了研究入組和排除標準，最終納入77,085例女性乳腺癌患者和6,001例卵巢癌患者。大約四分之一的乳腺癌患者（24.1％）和三分之一的卵巢癌患者（30.9％）有相關實驗室的檢測結果。

圖1. 乳腺癌和卵巢癌患者入組人數

人口統計學和臨床因素影響基因檢測率

在乳腺癌患者中，基因檢測隨著診斷年齡的增加而下降（20至29歲的人群為72.1％，80歲以上人群為3.9％），隨著「居住貧困」增加而降低（貧困率低於10％的地區為26.8％，貧困率大於等於20％的地區為20.4％，表1）。種族/族裔分層的結果無差異，這與年齡和亞型方面的結果一致。HR陰性/HER2陰性（TNBC為39.8％）患者的檢測率高於HR陽性/HER2陰性（23.0％）患者，並且隨著疾病分期的增加而增加，但IV期卻隨之減少。

表1. 不同基因檢測狀態的患者特徵

乳腺癌患者的基因檢測結果

研究共列出53個檢測基因，而目前指南指定有11個基因是乳腺癌易感基因，11基因是卵巢癌易感基因。在乳腺癌患者中，BRCA1（18,506）和BRCA2（18,522）的檢測率是其他任何乳腺癌基因的3倍（TP53為6,842，其他更少，表2）。最常在BRCA1（3.2％）和BRCA2（3.1％）中最常檢測到致病突變，其次是CHEK2（1.6％），PALB2（0.96％）和ATM（0.73％;圖2A）。在BARD1、CDH1、NBN、NF1和TP53突變中檢測到致病突變，從0.14％到0.35％不等。少數患者（n = 1,464，1.9％）檢測了所有當前指南指定的11個乳腺癌易感基因（表3），在這些患者中，7.8％患者具有致病突變，17.6%患者具有不明意義的突變（表3）。由種族分層的這兩種突變比例有顯著差異。

表2. 基因檢測結果

圖2. 乳腺癌和卵巢癌相關的最常見的10種致病突變

卵巢癌基因檢測結果

在接受基因檢測的卵巢癌患者中，BRCA1(1844)和BRCA2(1841)的檢測人數幾乎是NCCN指南指定的其他檢測基因的兩倍(MSH2為1007例，其他更少，表2)。致病突變最常發生在BRCA1(8.7%)和BRCA2(5.8%)中。其次是BRIP1(0.92%)、MSH2(0.79%)和RAD51C(0.58%)。

總體上，13.7％卵巢癌患者接受了目前指南指出的所有卵巢癌11種易感基因（表3）。在這些患者中，14.5％的患者存在致病突變，15.6％的患者是不明意義的突變。

表3. 指南指定突變中致病突變和其他突變的發生率

致病突變在不同乳腺癌亞型分布也不同，統計學上存在顯著差異的突變包括BRCA1（HR陽性/HER2陰性：2.1％，三陰性：11.4％）和CHEK2（HR陽性/HER2陰性：1.7 ％，三陰性：0.25％）。

04、討論

目前為止，這是首個基於人群的有關遺傳癌症基因檢測的研究，研究收集SEER登記處的數據，覆蓋加利福尼亞州和喬治亞州的全部人口，共計約5000萬人。

研究發現，近四分之一乳腺癌患者和不到三分之一卵巢癌患者進行了遺傳基因檢測。研究還發現7.8％的乳腺癌患者和14.5％的卵巢癌患者存在致病突變，這預示著某些標準可能會改變，比如結合磁共振成像的繼發性乳腺癌的篩查等。另外，卵巢癌患者30%的基因檢測率是遠不足的。

臨床上進行基因檢測的乳腺癌和卵巢癌患者中，致病基因的發生率為8％~15％。卵巢癌患者進行基因檢測需要進一步改善。

參考文獻：
Kurian AW, Ward KC, Howlader N，et al. Genetic Testing and Results ina Population-Based Cohort of Breast Cancer Patients and Ovarian Cancer Patients. J Clin Oncol. 2019 Apr 9:JCO1801854. doi: 10.1200/JCO.18.01854. [Epub ahead of print]