演講 | 張奉春：錯節盤根的乾燥綜合征

乾燥綜合征，顧名思義，會有眼、口乾燥表現，其實該病遠遠比我們想像得複雜。北京協和醫院內科學系主任、中國醫療保健國際交流促進會風濕免疫病學分會主任委員張奉春教授在本期MED24公開課中，分享了乾燥綜合征臨床熱點問題。

Henrik Sjogren

Norman Talal

張乃崢

Henrik Sjogren是瑞典眼科醫生。1933年以前的一些表現腮腺、淚腺腫大，伴有眼乾、口乾的一類疾病為「米庫利茲disease」。

Sjogren在1933年也發現了一些疾病表現眼乾、口乾，經過研究、病例最後證明這兩種疾病具有相似表現，因此命名該類疾病為Sjogren，翻譯成中文就是「乾燥綜合征」。

Norman Talal是美國風濕科醫生，在上世紀80年代和張乃崢教授、董怡教授做了大量研究，證明乾燥綜合征在中國是常見病，推翻西方原來認為是罕見病的理念。

1. 平均發病年齡：我國平均發病年齡只有44.8歲，而不同國家的報導都是在50歲以上

2. 平均確診間隔：我國平均為21個月，其他國家都在6年、7年以上

3. 器官受損：我國乾燥綜合征患者的器官受損遠比西方報導要高，如肺部受累可達到44.3%，肝臟受累的也能夠達到27.6%，腎臟受累的32.2%

遺傳學特點乾燥綜合征

• 遺傳和表觀遺傳

乾燥綜合征易感基因：HLA-DR2，HLA-DR3，STAT4，TNFAIP等，DNA甲基化，microRNA等調控

• 固有免疫

I 型干擾素途徑活化，NK 細胞，NK T細胞，γδ T細胞

• 適應性免疫

B細胞，Th17細胞，Tfh細胞

中國新發現的pSS易感基因GTF2I，其rs117026326（GTF2I）仍是漢族人群pSS的最強相關位點

美國發現pSS的關聯基因有HLA-6p21，IRF5-TAPO3，STAT4，IL12A，FAM167A-BLK,DDX6-CXCR5和TNIP1，同時還有29個位點也提示有一定的相關性

基因GTF2I

• 1986年美國首先在pSS病人唇腺上皮細胞中找到了EB病毒相關抗原

• 中國則發現pSS患者唇腺和腎臟EB病毒早期抗原陽性，這說明EB病毒抗原刺激機體的抗原提呈細胞和/或淋巴細胞導致的細胞免疫和體液免疫反應

• 口腔皰疹病毒與pSS發病亦相關

• 抗α-胞襯蛋白抗體也是pSS中的一個重要抗體.α-胞襯蛋白是構成上皮細胞骨架的成分，能被細胞毒性淋巴細胞內顆粒中的酶類分解成單一的155kD片段，可以通過內在的上皮細胞凋亡和細胞毒性淋巴細胞顆粒的釋放誘導與pSS有關的自身抗原產生

TH17在pSS發病中的作用

Th17細胞在實驗性pSS中的重要作用及建立動物模型

• 唾液腺蛋白免疫WT小鼠及IL-17A KO小鼠，成功構建實驗性pSS小鼠模型

• 靜脈注射純化的 Th17 細胞至 IL-17A KO 模型小鼠，觀察 Th17 細胞引起的組織病理變化以及促炎性T、B 細胞亞群的變化

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上皮間質相互作用蛋白1（EPSTI1）

• 在乳腺癌中可以促進癌細胞的轉移和生長

• 在pSS外周血PBMC中也發現了EPSTI1表達的上調

• EPSTI1可以通過促進Stat 1和p 65的入核和磷酸化促進巨噬

• 細胞炎症相關基因的表達,參與巨噬細胞的極化

• 目前暫無關於EPSTI1在B細胞上的功能研究！

與其他疾病相關性乾燥綜合征

腫瘤

北京協和醫院的1320例pSS平均隨診4.2年

共29例（2.2%）發生惡性腫瘤,淋巴瘤8例

我國淋巴瘤發生率為3.15/百萬人口，pSS患淋巴瘤的危險性為48.1倍

淋巴瘤的危險因素

• 具備以下2/7個危險因素：3.8%

• 具備以下3-6/7個危險因素：39.9%

• 具備以下7/7個危險因素：100%

腮腺腫大、淋巴結腫大、雷諾現象、抗Ro/SSA或抗La/SSB陽性、RF陽 性、單克隆免疫球蛋白、C4低補體血症

綜合多項研究，不管是從細胞亞型，還是病理上分析，米庫利茲疾病屬於IgG4相關疾病，不屬於乾燥綜合征。

原發性膽汁性肝硬化（PBC）

• 肝臟：消化系統的重要外分泌腺，肝功能異常是重要表現之一

以膽汁淤積為主要表現，常與PBC合併存在

• 2009~至今開展了系列前瞻隊列研究---PBC是不同於乾燥綜合征的一類疾病

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類風濕關節炎

類風濕關節炎重疊乾燥綜合征 國內外研究現狀

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to be continued..