無法根治的「乾燥綜合征」~何時會有根治性藥物？

來源：葯智網/中華小吃

乾燥綜合征？可能許多人都不知道這個疾病，但倘若你眼乾、口乾、掉牙、關節疼痛、甚至臟器出現問題，那您就要注意這個疾病了。該疾病當前被醫院劃分到風濕免疫，是與狼瘡、強直、類風濕性關節炎等並列的範疇之內，其嚴重程度由此可見，而更讓人無奈的是，目前尚無根治性藥物...

1. 乾燥綜合征~疾病介紹

乾燥綜合征（SS），是一種以侵犯外分泌腺體為主，並可累及多器官、多系統的慢性炎症性自身免疫病，國內發病率0.3%~0.7%，以女性發病為主。該疾病單獨存在，稱為原發性乾燥綜合征（pSS），與另一診斷明確的結締組織病如系統性紅斑狼瘡、類風濕關節炎等並存，稱為繼發性乾燥綜合征（sSS）。

發病機制目前尚不明確，研究猜測主要與炎性細胞因子、免疫遺傳、病毒感染、特異性自身抗體等因素有關。其局部表現有口腔、眼、鼻、咽、喉和陰道表面粘膜的乾燥，除此之外，患者還可出現全身癥狀及系統性損害，包括皮膚、骨骼肌肉、肺、腎、消化系統、血液系統及神經的受累。

口乾&眼乾，作為乾燥綜合征患者的主要癥狀，其發生率超過95％。口乾症嚴重時對日常生活造成的影響包括語音中斷、飲食習慣改變等。唾液分泌減少可能導致齲齒的發病率增加，以及口腔潰瘍、唾液腺炎、牙周炎、繼發念珠菌感染等。乾眼症主要表現為雙眼瘙癢，磨砂感，眼疲勞和視力下降，淚液分泌減少還可導致乾燥性角膜炎。

目前該疾病尚無根治方法，西醫以促進外分泌腺體分泌和局部潤滑保護為主，有系統損害者結合免疫抑製及免疫調節治療。

2. 發病機制的探究

SS的動物模型提供了關於該病的免疫發病機制的幾點重要認識：1）SS有較強的免疫遺傳因素；2）炎性浸潤主要是T細胞驅動；3）病毒感染能促發自身免疫性唾液腺炎；4）產生相對特異性的自身抗體；5）調節凋亡的基因影響了慢性淋巴細胞浸潤。

乾燥綜合征患者體內會出現多種自身抗體，50%～80%的患者抗核抗體（非常非常重要！！！）呈陽性，但其ANA譜與其他結締組織不同，以SSA／R0和SSB／La抗體的陽性率最高，分別為45%和20%，SSB／La抗體幾乎僅見於乾燥綜合征，也稱為乾燥綜合征的標記性抗體。RF在乾燥綜合征中也很常見，陽性率為40%~60%，陽性率稍低於RA，但滴度與RA相差無幾。

近幾十年來，國內外的大量工作致力於尋找及研究乾燥綜合征的致病性抗原，但並無實質性進展。ANA、抗SSA及抗SSB抗體等雖見於乾燥綜合征患者，但亦見於系統性紅斑狼瘡等其他自身免疫病，對乾燥綜合征並不具特異性。

3. 治療藥物~免疫抑製劑

如上所述，當前對於乾燥綜合征的治療，尚無根治方法，多為對症治療。

乾眼症方面，可使用人工淚液（針對嚴重的乾眼症，FDA批準外用環孢素治療）；口乾症方面，可使用味覺刺激/唾液替代物（如口香糖）。

促進腺體分泌的藥物主要包括M膽鹼能受體激動劑和溶黏蛋白劑，適用於中重度口眼乾燥綜合征，且唾液腺和淚腺尚有殘存功能的患者；推薦用藥是匹羅卡品和西維美林（專用於乾燥綜合征）。

抗瘧葯可能有助於減少乾燥等臨床癥狀，如疲勞、關節痛和肌痛，羥氯喹(風濕免疫方向超級好的一款藥物)被認為是肌肉骨骼疼痛的一線治療。

對於合併重要臟器損害的pSS患者，需加用免疫抑製劑，如甲氨蝶呤(MTX)、來氟米特(LEF)、硫唑嘌呤(AZA)、環孢素(CsA)、嗎替麥考酚酯等。

對於合併如神經系統、腎炎、間質性肺病、血液系統等腺體外系統損傷的pSS患者，需要給予糖皮質激素治療。

生物製劑在pSS中的研究不多，應用也不是特別廣泛。目前沒有批準用於治療pSS的生物製劑，但已被公認為是最具有治療潛力的藥物開發方向，如利妥昔單抗（以下主要介紹）。

4. 治療藥物~生物製劑

乾燥綜合征的發病機制尚不清晰，有研究認為環境因素作用於易感人群，導致自身免疫耐受破壞，將自體蛋白作為抗原激活免疫反應，產生IFN-α，IFN-α促進單核細胞、T細胞、B細胞以及受累器官如唾液腺上皮細胞產生B細胞活化因子BAFF，BAFF與上述免疫細胞受體結合，促進B細胞活化，分泌抗體；受累器官的T細胞活化也可分泌細胞因子IL-2、IFN-γ、TNF-α、IL-6、IL-10等;腺體受到自身抗體和細胞因子的作用而引起功能障礙。針對於上述通路及靶點，已有多個藥物進入到開發期（見附表1），而在已上市的藥物當中，利妥昔單抗在乾燥綜合征方面的研究相對深入一些。

利妥昔單抗，抗CD20單抗，是目前pSS中研究最多的生物製劑。最近的一項Meta分析納入了4項隨機試驗，在第1天和第15天，均以單程輸注利妥昔單抗1g，與安慰劑相比，在3項包括246例患者的試驗中，疲勞嚴重程度降低30%以上，在2項包括150例患者的試驗中，沒有發現淚腺功能改善，在3項包括139例患者的試驗中，口乾沒有改善，在3項包括246例患者的試驗中，改善了唾液流率。結果中等質量證據提示治療對於改善淚腺功能呈現離散的作用；低質量的證據表明有助於改善唾液流；低質量證據表明24周後的疲勞減輕30%，VAS評估口乾沒有改善。可見利妥昔單抗在治療腺體外損傷如血管炎等有效，但對腺體功能改善還缺少有力證據。

5. SS全球藥物開發情況

由上所述，目前對於乾燥綜合征的治療，尚無根治性藥物，化學葯與生物葯的開發均在進行當中，針對靶點主要有PI3Kδ、CD22、IL2R、BTK、CD28、CD40等，適應症方面多與銀屑病、系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎共同開展臨床。

具體品種，進入III期臨床的品種主要為Reproxalap。Reproxalap是Aldeyra公司主打的候選產品，屬於一種RASP抑製劑，通過降低促炎的醛類分子水準達到眼病治療目的。該藥物屬於局部用滴眼液，是治療乾眼症和其他眼部炎症的首創（first-in-class）療法。一項隨機、安慰劑對照、平行組、多中心、雙盲2b期臨床試驗，研究了0.1%和0.25%濃度的reproxalap局部眼用溶液相較安慰劑的療效；在所有評分測試中，reproxalap使癥狀改善都比對照組的癥狀改善更明顯，並且早在兩周(開始治療後的第一次評估)就顯示了疾病改善；0.1%和0.25%濃度的reproxalap均顯示出相對於對照組的活性，並觀察到明顯的劑量反應。與之前的臨床試驗相一致，reproxalap耐受性好，所報告的不良反應一般較輕。

附表1：乾燥綜合征治療藥物

參考：

1. 乾燥綜合徵發病機制及口眼乾燥治巧研究進展.2015

2. 2016 American College of Rheumatology/European League Against Rheumatism classification criteria for primary Sj?gren』s syndrome. doi:10.1136/annrheumdis-2016-210571.

3. Treatment Guidelines for Rheumatologic Manifestations of Sj?gren』s : Use of Biologics, Management of Fatigue and Inflammatory Musculoskeletal Pain. DOI 10.1002/acr.22968

4. 原發性乾燥綜合征的自身抗體研究進展.2018

5. 葯智數據

6. http://www.ssgzz.com/

7. https://www.sjogrens.org/

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