《Cell》高脂肪飲食就像癌症的「助燃劑」

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索爾克研究所的科學家們領導的一項新研究表明，高脂肪飲食通過擾亂腸道膽汁酸的平衡，觸發激素信號，讓潛在的癌細胞生長，從而促進結直腸癌的生長。

隨著癌症死亡率總體下降，醫生們注意到一個令人恐懼的異常現象：55歲以下的人死於結直腸癌的人數似乎在緩慢上升。根據美國癌症協會的數據，在2007年到2016年間，這個年輕群體的死亡率增加了1%。

索爾克研究所的科學家們領導的一項新研究表明，高脂肪飲食通過擾亂腸道膽汁酸的平衡，觸發激素信號，讓潛在的癌細胞生長，從而促進結直腸癌的生長。這篇文章發表在Cell雜誌上，解釋了在高脂肪飲食很普遍的情況下，為什麼通常需要幾十年才能發展出來的結直腸癌會出現在當代年輕人身上。

「這項研究為減少炎症、恢復腸道健康和顯著減少腫瘤進展提供了一種新的方法。」基因表達實驗室主任，分子和發育生物學方面「Salk"s March of Dimes Chair」獎的獲得者以及霍華德休斯醫學研究所研究員Ronald Evans教授說。

這項在小鼠模型中進行的研究表明，生活方式和遺傳學是如何融合的。研究人員發現，患有APC突變的動物（這是在結直腸癌患者身上發現的最常見的基因突變），在食用高脂肪食物時，患癌症的速度更快。

「可能是當你的基因易患結腸癌時，高脂肪飲食就像是第二個打擊，」索爾克基因表達實驗室的研究人員，該文章的共同作者Ruth Yu說。

腸和結腸（通常集中在一起，稱為「腸子」）是一個工作繁重的器官。當你吃東西的時候，你的腸道需要不斷地再生它的內層細胞，以解除消化酸造成的損害。為了做到這一點，腸道內有大量的乾細胞，這些乾細胞可以在需要時補充內層細胞。

科學家發現，結直腸癌往往起源於這些乾細胞的突變。最常見的與結直腸癌相關的突變發生在一個名為APC的基因中，因為它控制著縱橫諜海的頻率，所以APC通常是一個「腫瘤抑製基因」。APC基因的突變會消除這種控制，使細胞迅速分裂並癌變。

在過去的四十年裡，Evans和他的同事們研究了膽汁酸（30種膽汁酸漂浮在腸道內，幫助消化食物，吸收膽固醇、脂肪和脂溶性營養素。）的作用。在實驗室的發現中，發現了膽汁酸通過一種叫做Farnesoid X受體（FXR）的蛋白質向腸乾細胞發送激素信號。

研究的第一作者，索爾克的博士後Ting Fu，從一個APC突變小鼠模型的線索開始。這些小鼠出現了結直腸癌的早期癥狀，所以她決定同時監測小鼠體內的膽汁酸水準。她發現已知與FXR相互作用的膽汁酸類型隨著癌症的發生而增加，並且額外的膽汁酸的存在加速了癌症的發展。

「我們發現與膽汁酸相關的癌症生長顯著增加，」索爾克研究所資深科學家和該研究的共同通訊作者Michael Downes說。「我們的實驗表明，保持膽汁酸的平衡是減少癌症生長的關鍵。」

研究人員發現，給這些小鼠喂高脂肪食物就像給火加燃料一樣：高脂肪食物會增加兩種特定膽汁酸的水準，這兩種膽汁酸會抑製FXR的活性。腸道需要自我修復，而FXR可以使這個過程緩慢、穩定和安全。當膽汁酸抑製FXR時，一組乾細胞開始迅速生長並積累DNA損傷。

「我們知道高脂肪飲食和膽汁酸都是癌症的危險因素，但我們沒有預料到它們都會影響腸乾細胞中的FXR。」索爾克的一名研究人員和該研究的共同作者Annette Atkins說。

有APC突變的小鼠出現良性生長，稱為腺瘤。在人類，腺瘤在腸道很常見，在結腸鏡檢查時經常被切除。這些腺瘤生長通常需要幾十年才能變成惡性腺癌。然而，這些小鼠的腺瘤在攝入高脂肪食物後很快就會癌變。

最後，研究人員發現了一種可能的細胞機制來解釋年輕人結直腸癌死亡人數的上升。他們的理論是，隨著高脂肪飲食在美國越來越普遍，越來越多APC突變的人通過這些飲食加速癌症的生長。

接下來，研究人員決定測試一種新型抗癌武器。他們使用一種由索爾克研究所研發的一種叫做FexD的分子來激活腸乾細胞中的FXR。FexD似乎可以抵消不平衡膽汁酸對小鼠器官模型和人類結腸癌細胞系的損害。

雖然在人體試驗FexD之前還需要做更多的實驗，但研究小組說，該藥物的候選藥物具有一些有希望的特性：它可以到達結腸，而且隻作用於FXR，因此它產生的副作用應該比其他藥物少。

「雖然結腸癌被認為是不可治癒的，但Ting的研究為理解和治療結腸癌開闢了一個全新的領域，」 Evans說。

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原文檢索：FXR regulates intestinal cancer stem cell proliferation