Cell | 不要那麼任性，管住自己的嘴，高脂肪飲食可導致結直腸癌

來源：北大-醫學君 iNature

在2018年，估計有1810萬新癌症病例和960萬癌症死亡。發病率最高的4種癌症是肺癌（佔癌症總發病人數的11.6％），女性乳腺癌（11.6％），攝護腺癌（7.1％）和結直腸癌（6.1％）；死亡率最高的4種癌症分別是肺癌（佔癌症總死亡人數的18.4％），結直腸癌（9.2％），胃癌（8.2％）和肝癌（8.2％）。結直腸癌（CRC）的危險因素包括高脂肪飲食，久坐不動的生活方式，肥胖，糖尿病和血清中毒性膽汁酸（BAs）升高。對於結直腸癌來說，其發病率及死亡率一直居高不下，這主要是由於發病機制讓人捉摸不透。

在2019年2月21日，美國Salk研究所Downes團隊在Cell發表題為「FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation」的研究論文，該研究揭示飲食因素（高脂肪飲食）和失調的WNT信號（APC突變）的趨同改變了BA譜，以驅動Lgr5表達（Lgr5 +）癌症乾細胞的惡性轉化並促進腺瘤 - 腺癌進展。

在機理上，FXR控制Lgr5 +腸乾細胞增殖。在CRC中，顯示飲食和遺傳風險因素趨同以驅動FXR依賴性Lgr5 + CSC增殖和疾病進展。相反，腸道中FXR的激活降低了疾病嚴重程度，從而顯著提高了存活率。FXR在協調腸道自我更新與BA水準方面的這種意想不到的作用暗示FXR是CRC的潛在治療靶點。

結直腸癌（CRC）的危險因素包括高脂肪飲食，久坐不動的生活方式，肥胖，糖尿病和血清中毒性膽汁酸（BAs）升高。儘管大多數CRC病例是散發性的，但約85％的患者在腺瘤性結腸息肉（APC）基因中發生突變，這是Wnt信號傳導的關鍵負調節因子）。隨後的突變累積，包括那些激活癌基因Kras和滅活腫瘤抑製因子（包括Smad4和p53）的突變，推動了從腺瘤到腺癌的進展，最終導致轉移性腺癌。值得注意的是，恢復APC功能可以在體內重建腸內穩態，即使存在Kras和p53突變，也證實了APC的關鍵調節作用。

HFD驅動APCmin / +小鼠的腺瘤 - 腺癌進展

Lgr5 +腸乾細胞（ISCs）是由APC基因缺失和轉移所必需的早期腫瘤病變的起源細胞。該細胞位於隱窩的基部，精確調節Lgr5 + ISCs更新和分化周期，這可以維持腸道結構。這種「底部」細胞層次與Wnt信號梯度正相關，與膽汁酸（BAs）暴露呈負相關。然而，目前尚不清楚隱窩 - 絨毛結構的侵蝕以及隨後Lgr5 + ISCs暴露於BA的增加是否有助於CRC的發生和發展。

T-bMCA促進CRC進展

膳食脂肪酸涉及增強ISC和祖細胞的自我更新能力，以及癌症乾細胞（CSC）的腫瘤起始潛力。然而，高脂肪飲食（HFD）導致BA相應增加，這是CRC惡性腫瘤的有效誘導劑。在CRC的背景下，BAs的代謝產物脫氧膽酸（DCA）和石膽酸（LCA）特別令人感興趣，因為它們的疏水性促進腸道通透性和基因毒性效應。

腸FXR激動劑可改善CRC生存

法尼醇X受體（FXR）作為營養線索的主要感測器，將刺激轉化為轉錄程序。特別地，FXR是BA穩態的主要調節劑，其控制整個腸 - 肝軸的合成，流出，流入和解毒作用。有力的證據表明FXR在腸道腫瘤發生中的作用，其表達水準與CRC進展和惡性腫瘤呈負相關。與此一致，FXR的喪失促進了CRC的APCmin / +小鼠模型中腸道腫瘤的發展。儘管已經提出了BA，FXR和CRC之間的聯繫，但潛在的機制仍不清楚。

文章總結

在這裡，研究人員確定FXR控制Lgr5 +腸乾細胞增殖。在CRC中，顯示飲食和遺傳風險因素趨同以驅動FXR依賴性Lgr5 + CSC增殖和疾病進展。相反，腸道中FXR的激活降低了疾病嚴重程度，從而顯著提高了存活率。FXR在協調腸道自我更新與BA水準方面的這種意想不到的作用暗示FXR是CRC的潛在治療靶點。

參考信息：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(19)30099-6#