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科學家們揭示了高脂飲食如何推動結腸直腸癌的發展

隨著癌症死亡率整體下降,醫生們注意到一個令人恐懼的異常現象:55歲以下人群的結直腸癌死亡人數似乎正在逐漸上升。根據美國癌症協會的數據,2007年至2016年,這個年輕人群的死亡人數增加了1%。

Salk研究所科學家領導的一項新研究表明,高脂肪飲食會通過擾亂腸道內膽汁酸的平衡並引發激素信號來促進結腸直腸癌的生長,從而使潛在的癌細胞茁壯成長。該研究結果發表在2019年2月21日的Cell上,這可以解釋為什麼結腸直腸癌可能需要數十年的時間才能在高脂肪飲食常見的年輕人身上看到。

「這項研究提供了一種降低炎症,恢復腸道健康和顯著減少腫瘤進展的新方法,」霍華德休斯醫學研究所基因表達實驗室主任羅納德埃文斯教授說,他是Salk三維分子研究所主席發育生物學。

這項以小鼠模型進行的研究表明了生活方式和遺傳學如何融合。研究人員發現,具有APC突變的動物是結腸直腸癌患者中發現的最常見的基因突變,在餵食高脂肪飲食時癌症發展得更快。

研究報告的共同作者,Salk基因表達實驗室的研究員Ruth Yu說:「當你在遺傳上容易患上結腸癌時,可能會出現類似高脂肪飲食的事情。」

腸和結腸(通常作為「腸道」集中在一起)是勤勞的器官。當你吃東西時,你的腸道需要不斷更新其襯裡,以消除消化酸造成的傷害。要做到這一點,腸道內容有一大塊乾細胞,可以在需要時補充襯裡細胞。

科學家們發現,結腸直腸癌通常起源於這些乾細胞的突變。最常見的結腸直腸癌相關突變位於一個名為APC的基因中,該基因通常作為「腫瘤抑製基因」起作用,因為它控制縱橫諜海的頻率。APC基因中的突變可以消除該控制並允許細胞快速分裂並變成癌細胞。

在過去的四十年中,埃文斯和他的同事們研究了膽汁酸的作用。(30種膽汁酸在腸道中漂浮,有助於消化食物,吸收膽固醇,脂肪和脂溶性營養素。)實驗室的發現之一是膽汁酸通過一種名為Farnesoid的蛋白質向腸道乾細胞發出激素信號的啟示。 X受體(FXR)。對於這項新研究,研究人員發現了高脂肪飲食如何影響荷爾蒙信號。

研究第一作者,Salk的博士後研究員Ting Fu開始研究具有APC突變的小鼠模型。這些小鼠出現結腸直腸癌的早期徵兆,因此她決定同時監測小鼠的膽汁酸水準。她發現已知與FXR相互作用的膽汁酸類型在癌症發生的同時增加 - 並且其他膽汁酸的存在加速了癌症進展。

「我們看到與膽汁酸相關的癌症生長顯著增加,」Salk的高級研究員科學家邁克爾·唐斯說,他是這項研究的共同作者。「我們的實驗表明,保持膽汁酸的平衡是減少癌症生長的關鍵。」

研究人員表明,給這些小鼠餵食高脂肪飲食就像給火添加燃料一樣:高脂飲食會增加兩種特定膽汁酸的含量,從而抑製FXR的活性。腸道想要自我修復,FXR使這個過程緩慢,穩定和安全。當膽汁酸抑製FXR時,一組乾細胞開始迅速生長並累積DNA損傷。

「我們知道高脂肪飲食和膽汁酸都是癌症的危險因素,但我們並沒有發現它們都會影響腸道乾細胞中的FXR,」Salk的工作人員研究員Annette Atkins說。這項研究。

具有APC突變的小鼠產生稱為腺瘤的良性生長。在人類中,腺瘤在腸中是常見的,並且在結腸鏡檢查期間常規移除。這些生長通常需要數十年才能變成惡性腺癌。然而,當給予高脂肪飲食時,這些小鼠的腺瘤很快變成癌症。

最後,研究人員發現了一種可能的細胞機制來解釋年輕人中結腸直腸癌死亡率的上升。他們的理論認為,隨著高脂肪飲食在美國變得越來越普遍,更多患有APC突變的人正在通過這些飲食加速癌症的發展。

接下來,研究人員決定測試一種新的抗癌武器。他們使用一種名為FexD的分子,在Salk開發,用於激活腸道乾細胞中的FXR。FexD似乎抵消了小鼠器官模型和人結腸癌細胞系中不平衡膽汁酸所造成的損害。

雖然在人體測試FexD之前需要進行更多的實驗,但研究小組表示候選藥物具有一些有希望的特性:它可以到達結腸並且僅作用於FXR,因此它應該產生比其他藥物更少的副作用。

「雖然結腸癌被認為是"無法治癒的",但丁的工作為理解和治療疾病開闢了一條全新的前沿,」埃文斯說。

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