今日《細胞》：可管住嘴吧！科學家們發現高脂飲食可能加速誘髮結直腸癌

▎學術經緯/報導

根據美國癌症協會（American Cancer Society）的數據，近幾十年來，人類在癌症治療上取得了一系列突破，癌症的死亡率也隨之呈下降之勢。然而，在諸多癌症中，結直腸癌的死亡率卻顯得反常——數據表明，在55歲以下的人群中，在2007到2016年期間，結直腸癌的死亡率上升了1%。

可不要小看這1%。在其他癌症死亡率紛紛下降的今天，結直腸癌的死亡率不降反升，背後必有其原因。今日，頂尖學術期刊《細胞》上發表的一項研究找到了一個潛在的答案，而答案本身觸目驚心：高脂肪的飲食，可能驅動了結直腸癌的生長。

我們先來看看腸子吧。大腸和小腸可謂是人體中的「勞模」。它們在消化系統中扮演的角色無可替代，工作環境卻極為惡劣：腸道中的消化液會不斷侵蝕腸壁，造成損傷。為此，腸道裡特地安排了一批乾細胞。它們能不斷分化出新細胞，源源不斷地填補腸壁上的損傷。

然而乾細胞的存在，卻和結直腸癌的發病有著關聯。許多科學家們發現，結直腸癌的誕生，往往就來自這些乾細胞的突變。其中，與結直腸癌關係最為緊密的一種突變基因，叫做APC。它本身是一種抑癌基因，能夠控制細胞的分裂。一旦它發生突變，縱橫諜海就會失控，最終催生癌症。

▲參與本研究的部分作者。從左到右：Annette Atkins，Tae Gyu Oh，傅婷，Ronald Evans，Eiji Yoshihara，Fritz Cayabyab，Michael Downes，Ruth Yu（圖片來源：Salk Institute）

這一現象在動物模型中同樣存在：一旦APC發生突變，小鼠就很容易出現結直腸癌。本項研究的第一作者傅婷博士等科學家們發現，在這些小鼠出現早期結直腸癌信號的時候，兩種膽汁酸的水準有所上升。而這些額外的膽汁酸，會加速癌症的進展。

「我們觀察到了和膽汁酸相關的癌症快速增長，」本研究的通訊作者之一Michael Downes博士說道：「我們的結果表明，維持膽汁酸的平衡，是減少癌症生長的關鍵。」

傅婷博士的導師是Salk研究所的知名科學家Ronald Evans教授。在過去的40年裡，他的團隊在膽汁酸的研究上做出了大量突破性的工作。其中，他們發現，膽汁酸能通過一種叫做FXR的受體，向腸道乾細胞傳遞信號。那麼，傅婷博士找到的這兩種膽汁酸，會不會影響到FXR的功能呢？

果不其然！研究表明，這兩種膽汁酸會抑製腸道中FXR的功能。在正常情況下，當腸道想要修復自己的損傷時，FXR會確保這一過程得以緩慢而安全地進行。而一旦FXR的功能被膽汁酸抑製，一些乾細胞就開始快速生長。這個過程中，會不斷累積DNA損傷，最終積重難返，誘發癌症。

▲失調的膽汁酸，或是高脂飲食，會極大加速細胞的分裂（右圖綠色）（圖片來源：Salk Institute）

接下來，就是這項研究可能影響到每一個人的部分了。我們知道，高脂飲食會促進膽汁酸的分泌，幫助我們吸取膽固醇。那麼在這些小鼠體內，高脂飲食會不會促進這兩種抑製FXR功能的膽汁酸的分泌呢？

研究結果很快證實了科學家們的猜想。在高脂飲食下，APC突變小鼠體內的這兩種膽汁酸水準快速上升，抑製了FXR的功能。而原本良性的腺瘤，也快速轉變為惡性的腺癌。

這一研究結果從某個角度回答了開頭的問題——為啥結直腸癌的死亡率不降反升。從人類病理來看，結直腸癌從萌芽到發病，可能要花上十多年，甚至幾十年的時間。如果倒推回去，恰好是美國開始流行高脂食物的時代。換句話說，幾十年前高脂食物的流行，可能影響到了體內帶有APC突變的普通人。這加速了他們的結直腸癌進展，導致目前結直腸癌的死亡率出現反彈。

「如果你的基因讓你容易得結腸癌，高脂飲食可能是（導致發病的）又一根稻草。」本研究的作者之一Ruth Yu博士說道。

▲本研究的圖示（圖片來源：參考資料[1]）

研究人員們也給出了一個潛在的解決方案。在Salk研究所，他們發現一種叫做FexD的分子能夠激活腸道乾細胞的FXR，從而恢復過多的膽汁酸帶來的影響。在小鼠模型以及人類細胞中，這一分子的潛力都得到了驗證。研究人員指出，這一分子對FXR有很高的特異性，因此潛在的副作用較低。當然，這些結果還很初步。這款分子距離成藥，還有不少的路要走。

「這項研究提供了全新的方法去降低炎症反應，重塑腸道健康，並極大減少腫瘤進展，」本研究的主要負責人Evans教授說道：「結腸癌被認為是不可治癒的。傅婷的工作在理解和治療這一疾病方面，打開了全新的天地。」

高脂飲食的危害，我們已經談過很多次了。為了我們的健康，或許是時候管住自己的嘴了！

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參考資料：

[1] Ting Fu et al. (2019), FXR Regulates Intestinal Cancer Stem Cell Proliferation, Cell, DOI: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.01.036

[2] Salk scientists uncover how high-fat diet drives colorectal cancer growth, Retrieved February 22, 2019, from https://www.eurekalert.org/pub_releases/2019-02/si-ssu022119.php

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