IgG4相關硬化性膽管炎重疊自身免疫性肝炎1例｜肝臟疾病疑難與經典病例（第四輯）

作者

張娟, 孫麗, 高潤平

點評者

韓英

一、病例介紹

患者男性，52 歲，因「皮膚、鞏膜黃染7 天」入院。病程中無右上腹痛和體重減輕。既往史：類風濕關節炎病史2 年，否認肝炎病史，否認吸煙、酗酒史及特殊藥物服用史。

輔助檢查：TBil 344.5 μmol/L，ALP 300.5 U/L，AST 658.7 U/L，ALT 646.3 U/L。甲、乙、丙、戊型肝炎病毒抗體均陰性。EB 病毒、巨細胞病毒測定結果陰性。ANA 系列：抗平滑肌抗體（抗-SMA）、抗肝腎微粒體抗體（抗-LKM-1）、抗肝細胞胞質1 型抗體（抗-LC1）、抗肝- 胰抗體/ 抗可溶性肝抗原抗體（抗-SLA/ 抗-LP）均陰性。類風濕因子202 IU/ml（正

常值＜ 15 IU/ml），CA19-9 671.92 U/ml（正常值＜37 U/ml）。MRCP 掃描：肝內膽管擴張及肝門區膽管顯著狹窄（圖1-1A）。腹部CT 平掃：肝內膽管擴張，膽總管上段梗阻（圖1-1B、C），鄰近膽總管壁增厚（見圖1-1C），提示肝門膽管癌（HCCA）可能。

臨床考慮為肝門佔位性病變（肝門膽管癌可能性大）。入院第13 天，患者於肝膽胰外科行左肝葉、膽囊、膽總管切除術及右肝管空腸吻合術。送檢膽管組織HE 染色顯示靜脈炎、席紋樣纖維化（圖1-2A）、大量淋巴漿細胞浸潤和靜脈炎（圖1-2B）。免疫組化染色顯示大量IgG4+ 漿細胞（＞ 50 個/HP）（圖1-2C）和IgG+ 漿細胞浸潤（圖1-2D），

IgG4+/IgG+ 漿細胞＞ 40%。送檢左肝組織，HE 染色顯示靜脈炎和大量漿細胞浸潤、界面炎（圖1-3A、B），符合自身免疫性肝炎（AIH）組織學改變。免疫組化染色顯示大量IgG4+ 漿細胞浸潤（＞ 50 個/HP）（圖1-3C）和IgG+ 漿細胞浸潤（圖1-3D），二者比值＞ 40%。

術後第15 天，血清學結果顯示IgG4 13.40g/L（正常值0.03 ～ 2.01g/L）、IgG 27.2g/L。根據國際AIH 小組關於AIH 評分標準，該患者評分達17 分，可明確診斷為IgG4 相關性硬化性膽管炎（IgG4-SC）和IgG4 相關性自身免疫性肝炎（IgG4-AIH），遂給予潑尼松40mg/d 口服，4 周。患者皮膚、鞏膜黃染和皮膚瘙癢癥狀消失。肝功能和CA19-9 降至正常範圍。複查腹部CT 顯示右肝管十二指腸吻合術後，肝內膽管正常（圖1-4）。此後患者長期口服維持量的潑尼松（10mg/d）。隨訪6 個月期間患者病情無複發，無糖皮質激素不良反應。

二、臨床診治思維過程

IgG4-SC 是近些年才被逐漸認識的多器官受累的炎症- 纖維化疾病，常伴有血清IgG4 水準升高和以膽管壁大量IgG4+ 漿細胞浸潤、閉塞性靜脈炎、席紋樣纖維化為特徵的病理組織學改變，對糖皮質激素治療反應好。該病多見於中老年男性，男女發病率約5∶1，臨床癥狀以梗阻性黃疸及上腹部不適為主。根據膽管狹窄的分布模式，可將IgG4-SC 分為4 型：1 型，僅有肝外膽總管胰腺段狹窄；2 型，肝內膽管和（或）肝外膽管瀰漫性多部位狹窄；3 型，肝門區膽管和膽總管胰腺段狹窄；4 型，僅有肝門區膽管狹窄。3 型和4 型IgG4-SC 在臨床表現和影像學改變方面與HCCA 非常相似，當CA19-9明顯升高時，兩者難以鑒別。正常膽管上皮細胞可表達少量CA19-9 並分泌到膽汁中，血清CA19-9 正常值＜ 37U/ml。膽管梗阻、膽管上皮損傷或膽管內壓力升高均可引起血清CA19-9 升高。在IgG4-SC 和膽管癌的鑒別診斷中，CA19-9 水準沒有明確的臨界值，但當膽道梗阻解除後血清CA19-9 水準保持不變或仍＞ 90U/ml 時，提示惡性膽道疾病。

AIH是以肝臟慢性炎症和免疫學異常為主要特徵的一種器官特異性自身免疫性疾病，其病因和發病機制尚不明確，女性易患，常伴有血清轉氨酶升高、高丙球蛋白血症、血清多種自身抗體陽性，免疫抑製治療有效。其典型組織學特徵包括界面炎、匯管和匯管周圍區漿細胞浸潤、玫瑰花結形成。1990 年，Czaja 等首次提出了自身抗體陰性AIH 的概念。據報導，在中國這種自身抗體陰性的AIH 佔AIH 的10.2%。IgG4-AIH是以血清IgG4 水準升高、IgG4+ 漿細胞浸潤為特徵的AIH。2007 年Umemura 等首次報導了1 例IgG4-AIH，該病例AIH 積分為18 分，符合AIH 診斷，同時伴有血清IgG4升高，以及肝組織內大量IgG4+ 漿細胞浸潤。然而，IgG4-AIH 是IgG4 相關性疾病的肝臟表現還是AIH 的一個亞型目前尚不清楚。

本文報導的患者表現出經典AIH 的典型組織學特徵，但AIH 相關自身抗體陰性，同時伴有血清IgG4 水準升高及受累膽管和門管區大量IgG4+ 漿細胞浸潤，IAIHG 評分達17分，既符合自身抗體陰性AIH 診斷標準，又符合IgG4-AIH 和IgG4-SC 診斷標準。有研究表明：由於IgG4 和Fc 受體及補體的親和力很低，幾乎不形成免疫複合物，所以其啟動免疫反應的能力有限。自身抗體陰性IgG4-AIH 的存在可能有如下的解釋：①存在尚未被發現的或未被檢測到的AIH 自身抗體；②常規自身抗體表達受抑製或表達延遲而未被檢測到，具體發病機制仍需進一步研究。

三、診療體會

本例患者以黃疸為首發癥狀，入院後影像學檢查提示肝門膽管佔位性病變，繼發肝內擴張，結合CA19-9 顯著升高，考慮HCCA 可能性大，遂行外科手術治療。然而結合術後膽管、肝臟病理及相關免疫血清學檢查結果完全符合IgG-SC、IgG-AIH 診斷標準，後期經口服糖皮質激素治療，患者臨床反應良好。

作者認為，臨床上遇到肝門膽管阻塞性疾病，特別是中老年男性患者要警惕IgG4-SC。要常規檢驗血清IgG4 水準，同時要結合患者影像學、其他血清免疫學指標、其他器官受累表現和對激素治療的反應，進行綜合評估。即使行外科手術，術中也應進行快速病理檢查，減少IgG4-SC 的漏診。類固醇激素是治療IgG4 相關性疾病有效的措施，首選潑尼松龍，治療劑量為30 ～ 40mg/d，強化治療4 周，以後按每周遞減10% 的速度，維持劑量為5 ～ 10mg/d。大部分患者對激素治療效果良好，通常激素治療1 周可使黃疸及肝功能明顯改善，治療4 周膽管狹窄消失或減輕。但也有些患者激素治療後膽管仍狹窄，部分雖經激素治療有效但停葯或減量過程中複發，所以在類固醇激素治療過程中應監測血清IgG4 水準及相關化驗指標。對於激素治療無效或效果不明顯的患者，使用其他免疫抑製劑，可明顯改善IgG4-SC 的炎性活動度。

四、專家點評

目前關於IgG4 相關疾病與AIH 聯繫的報導較為罕見。我們知道，在AIH 診斷標準中包括血清IgG 水準升高，而Umemura 等發現有些AIH 病例中還存在血清IgG4 水準升高，或肝臟組織中IgG4+ 漿細胞浸潤，由此提出「IgG4 相關AIH」的概念。IgG4 相關AIH 的臨床病理表現與AIH 相似，但同時具有較高血清IgG4 水準及肝臟組織中大量IgG4+ 漿細胞浸潤。當AIH 患者血清中IgG4 ＞ 135mg/dl 並且肝活檢每個高倍鏡視野IgG4+ 漿細胞＞ 10 個時，可診斷為IgG4 相關AIH，但也有學者認為每個高倍鏡視野IgG4+ 漿細胞＞ 5 個即可診斷。Amarapurkar 等的小樣本研究發現，IgG4 相關AIH 組的患者年齡明顯小於AIH 組，血清中ALT及AST 水準也高於AIH 組，但兩者組織學嚴重程度無明顯差別，且相比經典的AIH，IgG4 相關AIH 對激素治療反應同樣較好。此外，IgG4 相關AIH 患者也可合併其他IgG4 相關疾病，已報導的如自身免疫性胰腺炎、IgG4 相關肺部結節及胸膜病變，包括本例報導的IgG4 相關性膽管炎也屬於此類情況。通過這些例子我們認為，在IgG4 相關疾病中，肝臟也是可能受累的器官，其病理改變除了IgG4 相關性膽管炎的肝內外膽管受累之外，還可以有界面炎、匯管和匯管周圍區漿細胞浸潤等表現。

總的來說，IgG4 相關的AIH 目前報導較少。那麼，伴有IgG4 升高的AIH 是屬於AIH 的一個類型或是IgG4 相關疾病的肝臟表現，其疾病間的聯繫和確切的臨床意義等，還有待於進一步的觀察研究。