名家視點丨IgG4相關性疾病的免疫學發病機制

肖瀟 馬雄

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科

上海市消化疾病研究所

免疫球蛋白G4相關疾病（immunoglobulin G4-related disease，IgG4-RD）是一種好發於中老年男性的多系統纖維炎性疾病，可累及全身幾乎所有器官，如中樞神經系統、眼眶、唾液腺、甲狀腺、肺、乳 腺、胰腺、膽管、肝臟、胃腸道、攝護腺、後腹膜、淋巴結和皮膚等。其中，1型自身免疫性胰腺炎（AIP）、IgG4相關硬化性膽管炎（IgG4-SC）和IgG4相關自身免疫性肝炎 （IgG4-AIH）是該疾病在消化系統的表現。

雖然根據累及的器官不同，IgG4-RD的臨床表現各異，但是都有相同的免疫學和病理學特點，包括血清IgG4水準升高、病變組織中大量淋巴細胞和漿細胞浸潤、IgG4陽性漿細胞比例升高、席紋狀纖維化、閉塞性靜脈炎、輕到中度嗜酸性粒細胞浸潤以及對糖皮質激素治療應答良好。IgG4-RD的免疫學發病機制是業界的關注重點，近年來的研究取得了許多重要的進展。目前關於IgG4-RD的免疫學研究主要包括IgG4的生物學特性和作用、自身抗原的篩查和鑒定、參與疾病發生的免疫細胞類型和功能。

馬雄 教授

上海交通大學醫學院附屬仁濟醫院消化內科

上海市消化疾病研究所

IgG4的生物學特性和作用

IgG可以分為IgG1、IgG2、IgG3和IgG4四個亞型。其區別主要在於重鏈和輕鏈之間連接部的結構不同，這也決定了不同亞型的IgG具有不同的生物學特性。健康人血清中IgG4僅佔IgG的3%~6%，但在長期抗原暴露後可以佔到IgG的 80%以上。IgG4的重鏈之間由非共價二硫鍵內在連接，處於活躍的「Fab臂交換」過程中。這種半分子（一條重鏈和附著於其上的一條輕鏈）交換使得IgG4具有兩個不對稱的抗原結合位點，不能交聯抗原，失去了形成免疫複合物的能力。此外，IgG4與補體C1q和Fcγ受體的親和力較低，故而不能激活補體途徑。這些特點都使得IgG4被認為是一種非致病性抗體。

日本學者Shiokawa等研究發現皮下注射IgG4-RD患者的IgG1或IgG4均可以導致新生小鼠的胰腺和唾液腺損傷，但IgG1誘導的組織破壞更嚴。更有趣的是同時注射IgG4和IgG1較單獨注射IgG1時炎症更輕。這些研究結果表明來自IgG4-RD患者的IgG1和IgG4都具有與靶組織結合的致病能力，但IgG4也可能通過競爭性抑製IgG1的致病活性而發揮免疫調節的作用。

IgG4相關性疾病中的自身抗原

IgG4-RD患者的外周血和受累組織中發現的大量寡克隆B淋巴細胞提示可能存在誘導克隆產生的自身抗原。在以往的研究中，有一系列自身抗原被報導與IgG4-RD有關，包括乳鐵蛋白、碳酸酐酶、胰分泌胰蛋白酶抑製劑、胰蛋白酶原等。在動物模型中，用碳酸酐酶II或乳鐵蛋白免疫實驗小鼠可引起系統性損傷，包括胰腺炎、涎腺炎、膽管炎和間質性腎炎等，類似於人類的多器官受累的IgG4-RD。然而，這些抗原及對應抗體在IgG4-RD患者中缺乏敏感性和特異性，並且大多抗體是IgG1而不是IgG4亞類。

亦有研究者提出，幽門螺旋桿菌（HP）抗原和自身抗原（幽門螺旋桿菌的α-碳酸酐酶和人碳酸酐酶II）之間的分子模擬或抗體交叉反應可以在遺傳易感個體中誘發IgG4-RD。但是IgG4-RD患者的HP感染率並未顯著增加，因此HP感染和IgG4-RD之間的關聯尚不明確。

近期，Lowiek M Hubers等學者將AIP和IgG4-SC患者的血清與人膽管上皮細胞裂解物進行免疫印跡反應，鑒定出一種新的自身抗原，膜聯蛋白A11。膜聯蛋白A11的兩個抗原表位能被IgG4和IgG1抗體共同識別，而且IgG4 抗體能夠阻斷IgG1 抗體與膜聯蛋 A11 抗原表位的結合。這一研究證明膜聯蛋A11可能是AIP和IgG4-SC的自身抗原，而IgG4抗體可以通過與自身抗原的競爭性結合而減輕IgG1介導的炎性反應。

而另一項研究通過從IgG4-RD患者顯性擴增的單克隆漿母細胞測序免疫球蛋白基因而產生重組人單克隆抗體，並使用這種單克隆抗體鑒定出自身抗原半乳糖凝集素-3。半乳糖凝集素-3可以與IgG4-RD患者血清中的IgG4和IgE發生免疫反應，而與IgG1、IgG2、IgG3並沒有特異性結合。這些IgG4自身抗原的鑒定，打開了進一步揭開IgG4-RD疾病機制的大門。

IgG4相關性疾病中的免疫細胞

研究表明在IgG4-RD中，T淋巴細胞和B淋巴細胞之間相互作用，共同導致了受累器官的炎性損傷和纖維化，併產生了大量IgG4抗體（圖）。

研究者在IgG4-RD患者的外周血和組織中檢測到多種Th2型細胞因子，如IL-4、IL-5和IL-13等，故認為IgG4-RD存在Th2型免疫應答。另外，研究者發現Treg細胞在受累組織聚集，通過分泌IL-10誘導IgG4類別轉換，分泌TGF-β促進組織纖維化。

還有研究對IgG4-RD患者漿母細胞的免疫球蛋白重鏈庫進行了高通量測序，結果提示存在廣泛的體細胞超突變，而在這一過程中Tfh細胞是不可或缺的。IgG4-RD患者Tfh細胞明顯擴增並分泌IL-4、IL-21等細胞因子，驅動B淋巴細胞分化為IgG4型漿母細胞。

最近的研究發現CD4+效應T淋巴細胞的一個細胞毒性表型的克隆擴增群存在於IgG4-RD患者的外圍血和受累組織中。這類CD4+細胞毒性T淋巴細胞 （CTL） 表達 SLAMF7、穿孔素、顆粒酶A和B、IL-1β、TGFβ1和干擾素γ，這些細胞因子可能是導致 IgG4-RD慢性炎症和顯著纖維化的重要原因。雖然CD4+CTL本身並不表達CD20,但在抗CD20單抗介導的B淋巴細胞耗竭治療後觀察到CD4+CTL數量亦明顯減少，這一結果推測CD4+CTL與B淋巴細胞存在密切的相互作用。

漿母細胞從活化的B淋巴細胞發育而來，是漿細胞的直接前體。研究發現IgG4-RD患者循環中漿母細胞計數與血清IgG4水準、疾病受累器官數量及疾病活動程度顯著相關。漿母細胞表面HLA II類分子表達水準較高，提示其亦可能充當了CD4+T淋巴細胞的重要抗原呈遞細胞。

最近，我們課題組發現IgG4-SC患者的成熟B淋巴細胞可分泌高水準RANKL，它通過激活NF-κB信號通路誘導髓系源性抑製細胞擴增活化，並高表達一氧化氮，從而促使Th1向Th2型免疫轉化。

結語

雖然IgG4相關性疾病直到2011年才獲得國際統一認可的疾病命名，是近年來才逐漸被國際醫學界認識的新型免疫性疾病，但是它獨特的免疫學特徵吸引了許多來自全球免疫學專家的興趣。隨著研究的深入，越來越多的線索被提出，覆蓋其上的神秘面紗在被逐漸解開，相信終有一天我們可以理清其根本機制，從而提出針對性的管理策略。