自身免疫性胰腺炎的研究歷程與展望

自身免疫性胰腺炎（AIP）

AIP是一種以梗阻性黃疸、腹部不適等為主要臨床表現的特殊類型胰腺炎。AIP由自身免疫因素介導，以胰腺淋巴細胞及漿細胞浸潤並發纖維化，影像學表現為胰腺腫大和胰管不規則狹窄，血清IgG4水準升高和類固醇激素治療效果顯著為特徵。AIP作為一種臨床少見病，容易被誤診為胰腺癌而導致不必要的手術，近年來已逐漸得到重視。因此，充分了解其認識過程有助於深入掌握AIP。

AIP與IgG4相關性疾病

對AIP的認識已經曆數十年的積累。1961年Sarles等首次報導了1例表現為無痛性黃疸的非酒精性慢性胰腺炎(CP)患者，表現為胰腺瀰漫性腫大、主胰管不擴張，手術病理髮現存在胰腺瀰漫淋巴細胞浸潤，伴高γ球蛋白血症，提示與自身免疫相關，並將其稱為原發性硬化性胰腺炎，此即為經典的AIP臨床類型。直至20世紀70年代，有研究者報導乾燥綜合征合併的胰腺炎及胰腺腫塊經類固醇激素治療後好轉；1992年Toki等報導4例CP患者主胰管瀰漫性不規則狹窄，與一般的CP胰管擴張不同；1995年Yoshida等正式提出AIP命名。2001年Hamano等首次報導硬化性胰腺炎患者血漿中IgG4濃度升高，使AIP的概念被廣泛接受，從此IgG4成為AIP的標誌物。

1967年Comings等提出多灶性特發性纖維化（MIF）的概念，即IgG4相關疾病（IgG4-RD）的前身，AIP與IgG4-RD的關係得到了進一步的認識。直至2011年，Umehara等才提出了足以統一各種臨床表現的IgG4-RD診斷標準。同年的第一屆IgG4-RD國際研討會上，IgG4相關AIP被定義為IgG4-RD的胰腺表現。

AIP診斷標準的變遷與分類

2002年，日本胰腺協會(JPS)首先提出了AIP的診斷標準。該標準的最大特點是將影像學異常作為診斷的必要條件，規定AIP必須同時具備胰腺瀰漫性腫大和主胰管瀰漫性不規則狹窄（其狹窄長度需超過整個胰腺的1/3）2個特點。並伴有下列至少一項支持，即：（1）血清γ球蛋白和（或）IgG升高或自身抗體陽性；（2）組織學異常，即明顯的淋巴漿細胞浸潤和纖維化。

然而，隨著對AIP認識的日趨深入，發現並非所有AIP均符合上述JPS診斷標準，如局灶性胰腺炎或局灶性主胰管狹窄的AIP患者並不少見。因此，該標準的臨床應用受到限制。

2006年JPS、韓國以及美國梅奧醫學中心各自製訂了新的AIP診斷標準，但由於缺乏統一標準，不同研究之間的可比性受到了質疑。為此，日本、韓國在2008年6月推出了AIP診斷的亞洲標準，在JPS標準、Kim標準的基礎上進行了協調，主要包括影像學、血清學和組織學等3個方面，並將試驗性激素治療作為可選擇性標準慎重列出。其中，影像學仍是診斷的必備條件，而γ球蛋白因特異性較低而從血清學標準中剔除。然而，與美國梅奧醫學中心推出的HISORt標準不同，胰腺外臟器受累並未被列入亞洲標準。

2012年，美國麻省總院的Carruthers等聯合多個國家的AIP專家推出了IgG4-RD反應指數，以統一量化對AIP治療效果的評估。此後，在第二屆IgG4-RD國際研討會上，來自日本、美國、歐洲及中國的AIP專家又推出了關於AIP的管理和治療方面的全球專家共識。

AIP國際共識診斷標準（ICDC）的誕生首次讓臨床診斷1型或2型AIP成為可能。根據ICDC，1型AIP的診斷依據為下列5項核心特徵的特定組合：

（1）影像學特徵，包括胰腺實質（CT或MRI）與胰管［經內鏡逆行性胰膽管造影（ERCP）或磁共振胰膽管造影（MRCP）］；

（2）血清學（IgG4）；

（3）胰外器官受累；

（4）胰腺組織病理學；

（5）對激素治療反應良好。

診斷2型AIP要求存在上述1型AIP的5項核心特徵中除（2）以外4項的特定組合。除了「對激素治療反應良好」以外，核心特徵中每一項均按程度分為2個等級（1級或2級）。臨床表現為梗阻性黃疸，伴胰腺瀰漫性腫大（尤其是伴有包膜樣邊緣時），不伴胰管擴張/截斷，CT/MRI胰腺未見低密度灶者，應高度懷疑AIP診斷。然而，對於具有典型胰腺癌表現（例如增強CT示胰腺低密度灶，胰管擴張/截斷，伴或不伴有胰腺萎縮）者，應考慮胰腺癌可能。若臨床表現對於AIP與胰腺癌均不典型，應首先除外胰腺癌。

AIP的治療——從激素到免疫抑製劑

目前AIP的一線治療是激素治療。日本AIP共識建議，潑尼松單葯誘導緩解的起始口服劑量為0.6~1.0 mg·kg-1·d-1，服用2~4周，然後逐漸減量。不同研究的類固醇減量方案存在差別。日本專家共識建議應用初始劑量2~4周後，之後的2~3個月根據臨床表現，血生化（如肝酶、IgG或IgG4水準）和反覆影像學檢查（超聲、CT、ERCP、MRCP等），每1~2周減量5 mg。誘導治療的持續時間一般為12周，不推薦短期（＜4周）≥20 mg的高劑量類固醇誘導治療。美國梅奧醫學中心建議的激素起始口服劑量為40 mg/d（4周），7周內減至5 mg/d，最終在11周後停葯。上述2個治療方案的主要差異在於維持治療時間方面。總體而言，日本在AIP發現和診治方面均早於西方，發表文獻也更多。日本研究認為小劑量長療程維持應用激素有利於降低AIP的複發率。西方文獻中採用短時停葯的AIP的複發率達50%~60%。但同時也有學者批評長期激素治療AIP將帶來更為嚴重的副作用，尤其對於複發的患者而言。我國AIP共識草案對這2種方案均進行了闡述，但並未對激素的治療療程進行規定。

AIP複發是非常普遍的情況，然而複發後用藥一直存在爭議。有觀點認為再次應用激素仍然有較高的誘導緩解率。有研究認為免疫抑製劑包括霉酚酸酯、硫唑嘌呤、環孢素和他克莫司可有效降低AIP複發率。也有少數實驗數據表明，環孢素A和雷帕黴素可能比硫唑嘌呤更有效。在最近的臨床研究中，美羅華治療IgG4的療效和機制得到了多方驗證。綜合考量治療費用和效果，激素單用或激素聯合免疫抑製劑治療是目前臨床醫生的常用選擇，前者更為普遍，後者的顧慮主要在於免疫抑製劑種類的選用及其副作用。

AIP的未來研究方向

儘管AIP已形成全球共識意見，但是目前對於AIP的認識仍不全面。

首先，絕大多數國家缺乏AIP的流行病學資料。有且僅有日本曾開展過全國性AIP相關流行病學調查，其他國家的報導大多是個例或小樣本隊列研究。

第二，AIP是一種動物模型尚未建立成熟的疾病，因此其發病機制尚不清楚。目前認為基因、感染、過敏、細胞免疫、體液免疫均參與AIP的發病機制，相關方向仍是未來的研究熱點。

第三，在治療方面，激素仍然是AIP的一線治療方法，但激素治療後的複發率高達50%。複發的危險因素到底是什麼？是否還有更為有效的藥物？目前的二線治療——免疫抑製劑是否能夠減少疾病的複發率？免疫抑製劑的選擇順序以及應用周期是什麼？

最後，雖然我國AIP相關研究的起步略晚於日本，但已經在IgG4相關疾病方面取得了不少進展，逐步邁向了世界一流行列。目前有關我國人群AIP可靠的循證醫學資料庫有待建立和完善。特別需要指出的是，AIP仍屬於少見病，臨床診斷時應注意與胰腺癌相鑒別。

引證本文：錢家鳴， 賴雅敏. 自身免疫性胰腺炎的研究歷程與展望［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(8): 1595-1598.

作者：錢家鳴, 賴雅敏 北京協和醫院消化內科

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