面對肝纖維化，不應忽視凝血因素

李素新, 李路豪, 黨曉衛

鄭州大學第一附屬醫院

1凝血因子參與臟器纖維化機制

在肝纖維化患者中，多種促凝因子減少，抗凝因子也減少，但抗凝因子下降趨勢更明顯，肝硬化患者血栓形成概率明顯增加，且隨著肝功能惡化，高凝狀態更明顯，促凝因子與抗凝因子比值越大，其血栓傾向越大。而在淤血性肝纖維化的肝臟病理中發現，肝內促炎因子少，各種炎症細胞浸潤少。提示在淤血性肝纖維化的發生髮展中，凝血因素可能是其主要原因，而非炎症反應。

臟器和血管損傷後，釋放組織因子（TF）釋放繼而凝血級聯反應激活是損傷-修複發生的核心事件。通過組織因子途徑抑製物（TFPI）可以明顯抑製纖維化事件的發生髮展。同時凝血級聯反應中其他成分，如凝血因子Xa（FXa）、凝血酶等，能夠通過激活蛋白酶激活受體（PAR）促進炎症相關細胞的趨化和分泌炎症因子，進一步加重了纖維化進展以及促進TF的釋放。說明凝血因素在肝纖維化中起重要的參與作用。

但是，並非所有凝血級聯反應成分均參與了臟器纖維化的進展。

在已知的參與肝纖維化的凝血級聯反應成分中，多通過PAR通路的激活，參與肝纖維化的進展。

血栓和炎症是相互影響的，炎症促使細胞TF合成和釋放，激發凝血級聯反應，同時凝血級聯反應又能夠促進炎症細胞的趨化、增殖和分泌。而纖維蛋白為炎症細胞、血小板以及成纖維細胞或肌成纖維細胞提供附著點。在損傷因素持續存在的情況下，血栓和炎症在臟器組織損傷-修復的反應中同時起到重要作用，彼此相互促進，最終使正常臟器組織破壞消失，取之以纖維化瘢痕組織。

2抗凝治療與肝纖維化

國內外針對肝纖維化患者採用抗凝以及抗血小板聚集藥物治療後發現，血栓事件發生率明顯降低，已發生的血栓部分消失再通，肝功能明顯好轉，肝纖維化指標好轉。

肝素能明顯抑製凝血酶原形成凝血酶，也能抑製凝血酶和FXa的功能，其可能通過抑製凝血酶和FXa對HSC的活化達到抑製肝纖維化的作用。體外研究發現，低分子肝素能明顯抑製活化HSC的增殖和分泌能力，體內研究發現，低分子肝素降低肝臟中TGFβ1水準，還能增加肝細胞生長因子水準以及增殖細胞核抗原，說明低分子肝素不僅能抑製肝纖維化進展，還能促進肝細胞增殖。但對於促進肝細胞增殖的機制，是藥物本身的作用，還是由於抑製了凝血級聯反應而起作用，以及對於活化的HSC的轉歸有何影響及其具體機制，有待更深入研究。

抗凝藥物或者抗血小板藥物可能通過抑製凝血級聯反應或者直接抑製HSC活化而具有抗肝纖維化作用，而從血栓和炎症在損傷-修復反應中的關係來看，抗凝藥物同時也應該具有抗炎作用，但有出血風險是其應用受限的重要原因。研究針對某凝血因素的特異拮抗劑或者PAR特異阻斷劑可能是未來治療肝纖維化的一條重要途徑。

凝血因素與炎症因素共同參與了肝纖維化的進程，從各種血凝因子對肝纖維化的作用可以看出，具有血栓傾向的因子促進肝纖維化，而具有出血或溶血傾向的因子抑製肝纖維化，對於臨床應用抗凝有一定指導意義。實際上，肝纖維化的病理是個複雜的過程，多種因素共同參與其中，加大凝血因素與肝纖維化的臨床研究，或許能使肝纖維化的治療前景變得明朗。

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引證本文：李素新， 李路豪， 黨曉衛. 凝血因素在肝纖維化發生髮展中的作用［J］. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(7): 1547-1550.