文丨癌度醫學部
安羅替尼 是一種新型多靶點酪氨酸激酶抑製劑，主要用於抑製腫瘤血管生成和腫瘤增殖信號的傳遞，從這個程度上來講它屬於一種廣譜抗癌藥。
之前曾有一項II期臨床試驗曾證明了安羅替尼可以改善癌症病人的無進展生存期，因此針對該葯開展了III期臨床研究，主要評估安羅替尼在非小細胞肺癌中的療效。
這一研究前幾天才發布在腫瘤權威雜誌《JAMA Oncology》，癌度對這一研究進行了編譯，也一起解答一些大家在使用安羅替尼時常見的問題。
在這之前我們先來看一個非常常見的錯誤：
在癌度的群聊中，我們注意到有不少病人在確診為非小細胞肺癌之後，沒有檢測出來基因突變，病人和家屬也排斥化療，所以就直接開始使用安羅替尼這個葯了。這樣的話是將安羅替尼直接用於一線，非常不妥！
為了避免有的病友看不懂，這裡再科普下，腫瘤患者用藥是有一線二線三線之分的，一線，指的是首次治療所採取方式、方案（靶向葯、化療等）； 二線，指的是首次治療失敗或首次治療完成後較短時間內複發所採取的治療方式、方案。
也就是說，沒有用其他治療手段直接使用安羅替尼治療是一線用藥，如果是進行了化療但是病情進展，然後使用安羅替尼，這種情況下則是二線用藥，依此類推。
ALTER 0303臨床試驗
01
試驗
簡介
ALTER 0303 是一項多中心，雙盲的隨機III期臨床試驗，主要是用來評估晚期非小細胞肺癌使用安羅替尼的安全性和有效性。
試驗
設計
所有入組的病人要求之前經過兩種以上治療措施治療且病情進展，如果是EGFR或ALK驅動基因突變，則病人需要經過靶向治療和化療後進展。
如果是驅動基因突變陰性，則病人需要經過兩個化療方案治療且病情進展，也就是該臨床研究安羅替尼是放在三線用藥上。
入組的440名病人按照2：1的比例使用安羅替尼和安慰劑治療，用藥組每天12mg的安羅替尼。
試驗
結果
結果表明安羅替尼在三線治療非小細胞肺癌，可以顯著改善總生存期OS，無進展生存期PFS，以及提升治療應答率等。
安羅替尼治療組的中位總生存期為9.6個月，而安慰劑治療的中位總生存期是6.3個月，提高了3個月，改善顯著。
這裡要考慮是三線用藥，也就是在非小細胞肺癌病人之前用過兩次藥物病情都進展的情況下才使用了安羅替尼。
如果要是將這個藥物拿到一線去用，和EGFR突變的病人使用特羅凱或奧希替尼的總生存期改善，那樣是沒有意義的，和病人使用PD-1聯合化療治療改善的總生存期比較也是沒有意義的。
所以小編認為，把安羅替尼直接拿到一線給非小細胞肺癌病人去用，是對患者是非常不負責任的，根據一線治療療效來評估安羅替尼這個葯也是不合適的。
無進展生存期方面，安羅替尼治療也能顯著改善非小細胞肺癌病人的無進展生存期。從安慰劑的1.4個月，提升到了5.4個月。這個差距還是很大的，提升了近三倍。
當然這裡再次強調，安羅替尼這個藥物並不是針對某個驅動基因突變，因此往往很多非小細胞肺癌病人三線都可以使用這個藥物。但是不能將這個葯拿到一線去用，而以其他一線靶向、免疫藥物的數據來要求安羅替尼。
從治療應答率和疾病控制率方面，安羅替尼都比安慰劑要好，在三線治療非小細胞肺癌方面提升了治療應答率，安羅替尼治療應答率為27%，安慰劑組為1%。安羅替尼和安慰劑的疾病控制率分別為81%和53%。
安羅替尼最顯著的三四級不良反應是，高血壓、低鈉血症、手足綜合征等。
說到副作用，有必要單獨再寫一段！
有病人在用藥期間出現了出血的嚴重癥狀。發布在JAMA Oncology的這一研究綜述了不同靶向藥物的副作用。
直接針對EGFR基因突變的靶向藥物如易瑞沙或特羅凱，導致的副作用主要是胃腸道的腹瀉、口腔炎、黏膜炎症、乾性皮膚、甲溝炎等。但是安羅替尼是抗血管生成的靶向藥物，任何抗血管生成的藥物治療的主要問題之一就是出血。
貝伐單抗是一種抗血管生成的靶向藥物，它可能會引發高血壓等不良事件，但在安羅替尼治療組的三期臨床裡，出血的發生率並不高。但這裡也提醒了三線用藥的病人，如果有出血的風險，就一定要在醫生的指導下使用藥物。
敲黑板，著重強調。關於安羅替尼的這一研究，我們中國的研究者本著實事求是的精神指出了其局限性：
因為安羅替尼在三線治療非小細胞肺癌，使用的對照是安慰劑，主要原因是啟動這一研究的時間是兩年前，當時中國針對非小細胞肺癌的三線用藥還沒有方案。
過去的兩年發生了戲劇性的變化，免疫藥物的出現，已經將多西紫杉醇或PD-1作為非小細胞肺癌的三線療法。但是從目前已經公布的研究數據看，安羅替尼三線用藥的療效數據不比上面兩種藥物差。
如果說要真正確定三線用藥的策略，還是需要將安羅替尼和多西紫杉醇或PD-1在三線直接PK對比。
今天的文章，算是比較詳細地對安羅替尼這個藥物做了一下梳理。與該葯類似的其他抗血管生成靶向藥物，如阿帕替尼、阿西替尼、索拉非尼、樂伐替尼都可能差不多。
我們從肝癌和肺癌靶向藥物的獲批情況來最後總結一下：
思考
總結
為何肝癌獲批的藥物都是抗血管生成的靶向藥物，不批準個類似於特羅凱之類的專門針對某個基因突變位點的靶向藥物？
這是因為肝癌的異質性很強，不同的肝癌病灶不同位點取樣，基因突變差別很大，所以不可能找到一個主流驅動突變開發出靶向藥物。
思考
總結
肺癌有EGFR和ALK靶點的靶向藥物，而且效果非常不錯。對於非小細胞肺癌病人，一定要在一線、二線期間明確基因突變，使用好靶向藥物，免疫治療等。
三線治療時，才可以考慮選擇安羅替尼等抗血管生成的靶向藥物。切記直接打亂用藥順序，不管哪一線的藥物，拿過來就吃。更不可以以獲批一線藥物的療效數據，來要求三線藥物。
錯的是人，不是葯。
抗癌，癌度陪您走好每一步。
參考文獻：
Han B, et al., Effect of Anlotinib as a Third-Line or Further Treatment on Overall Survival of Patients With Advanced Non-Small Cell Lung Cancer: The ALTER 0303 Phase 3 Randomized Clinical Trial. JAMA Oncol. 2018 Nov 1;4(11):1569-1575.
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