一文總覽|2018肺癌靶向治療及免疫治療進展！

近兩年，非小細胞肺癌的治療產生了非常多的變化，特別是靶向葯和免疫治療領域產生了範式轉變。因此，對於肺癌患者來說，這是一個充滿奇蹟的時代！

很多得了晚期肺癌的患者靠吃一代一代的靶向葯，長期生存超過五年、十年甚至更長時間的，而免疫治療的加入，也開啟了肺癌治療的新局面，讓肺癌變成慢性病的夢想照進現實。

2018，肺癌的靶向和免疫治療都有哪些突破性的進展，全球腫瘤醫生網總結如下，供大家參考：

EGFR

對國內患者而言，EGFR突變是最常見的驅動基因突變，約40%-50%的肺腺癌患者具有該突變；而在歐美國家，只有10%的肺腺癌患者具有EGFR突變。

目前已經獲批的治療藥物包括第一代靶向葯厄落替尼、吉非替尼和埃克替尼，第二代靶向葯阿法替尼，第三代奧希替尼（9291），需要病友們注意的是，之前大家都是先用一代靶向葯，耐葯之後在做基因檢測，如果有T790M突變，在使用9291，但在今年4月，FDA已經批準9291可以一線直接用於EGFR突變患者。

此外，在今年的esmo大會上，我們了解到另一款全新的藥物nazartinib納扎替尼（EGF816）在一線治療初顯成效！

nazartinib納扎替尼（EGF816）是第三代表皮生長因子受體（EGFR）酪氨酸激酶抑製劑（TKI），對未接受過治療的EGFR突變的非小細胞肺癌（NSCLC）患者持續應答。 來自單葯納沙替尼的II期試驗的主要療效和安全性數據在德國慕尼黑的ESMO 2018大會上公布。

Nazartinib選擇性靶向L858R和ex19del激活突變，以及T790M抗性突變體，同時保留野生型EGFR，也就是說，基因檢測後沒有EGFR突變的患者不建議使用。

納扎替尼I / II期多中心研究（NCT02108964，EUDRACT編號2013-004482-14）結果顯示，所有45名患者29（29/45）例對納扎替尼應答，ORR為64％，一名患者獲得了完全反應。

截至2018年3月22日的數據截止，29名中有27名繼續應答，6個月的反應率（DoR）為91％，疾病控制率為93％。 6個月無進展生存率為83％，6個月總生存率為95％。 評估17例非靶病變基線腦轉移患者，其中9例（53％）患者有腦轉移消退。 45名患者對納扎替尼中位持續時間為43.3周。

ALK

對於確定為ALK陽性的患者是幸運的，因為針對ALK的靶向葯有效率超高，副作用不大，一不注意腫瘤就給「吃沒了」。因此，ALK突變被稱為「鑽石突變」，雖然僅有5%，但可用的靶向葯卻很多，顯著增加了治療機會。

2011年，克唑替尼成為第一個獲得FDA批準的ALK靶向藥物。2018世界肺癌大會上公布的數據顯示，單靠一代靶向葯克唑替尼（賽可瑞）配合化療，就讓中國ALK陽性肺癌患者中位生存期超過了53個月！

在腫瘤有ALK基因改變的非小細胞肺癌患者中，ALK抑製劑如brigatinib和crizotinib可顯著縮小腫瘤。圖片來源：J Pers Med 2012年4月.CC BY 3.0。

此外，對於具有ALK改變的NSCLC將有多種選擇！

Brigatinib去年被批準治療ALK突變的經克唑替尼治療後進展的非小細胞肺癌。

ALTA-1L試驗比較了晚期NSCLC患者對布加替尼和克唑替尼的藥物反應。研究表明，在開始治療後12個月，67％接受布加替尼治療的患者仍然存活，並且癌症沒有惡化，而使用克唑替尼治療的患者為43％。

對於一二代抑製劑耐葯的患者，相當大比例（高達50％）會對第三代抑製劑勞拉替尼產生高度應答。

Lorlatinib旨在克服所有已知的ALK抗性突變並可通過血腦屏障。在臨床試驗中，lorlatinib在克唑替尼失敗後，以及在2種或更多種ALK抑製劑（例如克唑替尼和艾樂替尼、布加替尼）失敗後表現出強有力的活性。

作為全新一代的ALK抑製劑，Lorlatinib的優勢在於：

• 針對不同類型的ALK+患者，一線使用，有效率最高達90%；
• 更重要的是，對於克唑替尼耐葯的患者來說，繼續使用Lorlatinib，有效率69%；
• 而對於三種ALK抑製劑都耐葯的患者，Lorlatinib也有很好的效果，有效率高達39%。

一位國內的小哥剛35歲，並且從不吸煙，卻不幸被診斷為中樞神經系統（CNS）和脊柱轉移，胸膜轉移和惡性胸腔積液的廣泛IV期肺腺癌。

A和B。腦部MRI成像的矢狀面視圖顯示了lorlatinib治療2個月後中樞神經系統（CNS）轉移消失。

NTRK

近兩年，除了PD-1，最火的就是這款萬眾期待的「治癒系」廣譜抗癌藥Larotrectinib，也就是大名鼎鼎的LOXO-101，大家也因此知道了一種新的突變NTRK融合。

在今年的世界肺癌大會上，報告了截至2018年2月19日，在初步分析組中的55名患者中的4例經過治療的TRK融合非小細胞肺癌患者的詳細資訊和隨訪。

患者口服larotrectinib100 mg，每日兩次（BID），直至疾病進展或缺乏臨床獲益。

結果

4例接受拉羅替尼治療的NTRK基因融合的NSCLC患者中3例都出現持續反應（從8.21到> 20.27個月）

一位45歲的大姐診斷患有IV期NSCLC腺癌，肝臟和縱隔轉移以及肥厚性骨關節病（HOA）癥狀，她曾接受過以前的鉑類和培美曲塞治療。

基因檢測發現，NTRK融合基因，接受larotrectinib100 mg每日兩次，出現快速反應，表現為第1周期（研究第8天）HOA癥狀，咳嗽和疲勞的改善以及第3周期完全沒有咳嗽。第54天出現部分反應。反應持續時間> 12.88個月。

一位77歲的女性患有EPS15-NTRK1 IV期非小細胞肺癌，我們可以看到她的雙肺滿是病灶，並且出現了肝臟和腦轉移，可以說是非常非常晚期了，

既往有乳腺癌史；

既往癥狀有厭食，乏力，咳嗽，高脂血症；

ECOG 1；

沒有接受手術，放療或化療。

開始使用larotrectinib 100 mg BID並持續治療，

第3周期開始：

肺靶病變達到緩解，我們可以明顯的看到前後的影像，病灶明顯縮小了，

腦轉移病變顯示縮小了95％！

初始, 2018年6月 3周期 2018年8月

因此，只要你經過基因檢測，存在

NTRK1、NTRK2或者NTRK3基因融合，理論上都是適合的！如果不出意外，根據官網的消息，這款葯將於11月26日上市，讓我們迎接它的到來吧！

最後，Rossy提醒大家，一般檢查融合基因需要使用二代基因檢測技術。而且一定注意是NTRK基因與其他基因融合發生的突變，而不是一個隨便的點突變。

全球頂尖的基因檢測公司凱瑞思和Foundation Medicine最近也研發了Foundation One CDx用於NTRK融合檢測，想了解的患者可以致電全球腫瘤醫生網醫學部顧問。

免疫治療

1

Keytruda成為非小細胞肺鱗癌一線療法！

今日，默沙東（MSD）公司宣布，美國FDA批準該公司的重磅免疫療法Keytruda，與卡鉑和紫杉醇聯用，作為一線療法治療轉移性鱗狀非小細胞肺癌（NSCLC）。這項批準是抗PD-1療法第一次獲得批準作為一線療法治療鱗狀NSCLC，而且不需考慮腫瘤的PD-L1表達水準。

這一批準是基於Keytruda在名為KEYNOTE-407的關鍵性3期臨床試驗中的表現。在這項隨機雙盲，含安慰劑對照的多中心試驗中，不考慮腫瘤的PD-L1表達水準，Keytruda與化療結合，與單純化療相比，能夠顯著提高患者的總生存期（OS），將患者死亡風險降低36%（HR=0.64 [95% CI, 0.49, 0.85]; p=0.0017）。同時，患者的無進展生存期（PFS）和客觀緩解率（ORR）也得到統計顯著改善。

2

改寫三期肺癌治療方案，PD-1黑馬Imfinzi強勢出擊！

2018.2.16，Durvalumab以PACIFIC研究結果獲得FDA批準用於含鉑同步放化療後未進展的不可手術的Ⅲ期患者，成為Ⅲ期不可切除非小細胞肺癌治療領域上市的首個免疫腫瘤藥品。

一項名為PACIFIC的durvalumab試驗涉及一組非常不同的患者。這些人患有III期NSCLC，這意味著癌症已在肺部及其周圍發展，但尚未在體內廣泛傳播。

儘管患有III期疾病的患者有時可以通過手術治療，但入組PACIFIC患者的疾病程度無法手術。此外，試驗中的患者必須對目前的標準化療和放療做出反應 - 也就是說，他們的腫瘤在治療後已經縮小了。

試驗的參與者被隨機分配接受durvalumab組或安慰劑組，每2周一次，最多12個月，或直到他們的癌症開始進展。

結果表明：

• 中位總生存期（OS）對比：Imfinzi組尚未達到 vs 安慰劑組28.7個月；
• 中位無進展生存期（PFS）：Imfinzi組17.2個月 vs 安慰劑組5.6個月；
• 出現死亡或遠處轉移的時間：Imfinzi組28.3個月vs 安慰劑組16.2個月。

PACIFIC研究結果顯示，Imfinzi顯著改善了OS（試驗的第二個主要研究終點），不論患者的PD-L1表達水準如何，與標準療法相比，IMFINZI降低了患者32%的死亡風險。

結語

對於肺癌患者，前期基因檢測是絕對必要的。有助於選擇化療方案（這將是大多數患者的選擇）及靶向治療方案。還需要進行免疫組織化學研究來了解PD-L1水準等，當然，還要找到基因靶點，需要對靶標和TMB進行全面的分析。NCCN指南已經明確建議肺癌患者接受全基因組測序，全面檢測突變靶點，而不是個別常見的靶點如：EGFR/ALK等。

現在，我們有很多的治療選擇。腫瘤學家可以更精準地選擇具有更好結果和更好耐受性的療法，對患者來說更是一件好事。越來越多肺癌患者將在科學指導和精準醫療指導下，合理地輪換藥物。

我們處在一個充滿奇蹟的時代，快速發展的醫療科技給人類帶來了新的希望。

曾經，癌症是不治之症。但隨著抗癌手段的不斷更新，尤其是分子靶向藥物等新一代治療方法的出現，人類全面戰勝癌症的那天不再遙不可及，讓我們一起見證這一天的來臨！

參考資料：

FDA Approves Merck』s KEYTRUDA? (pembrolizumab) in Combination with Carboplatin and Either Paclitaxel or Nab-Paclitaxel for the First-Line Treatment of Patients with Metastatic Squamous Non-Small Cell Lung Cancer (NSCLC). Retrieved October 30, 2018, from https://www.businesswire.com/news/home/20181030006098/en/FDA-Approves-Merck%E2%80%99s-KEYTRUDA%C2%AE-pembrolizumab-Combination-Carboplatin