O葯K葯國內正式開售，哪些人能用？哪些人禁忌使用？

近日，PD-1抑製劑Keytruda公布售價，月底前即可正式購買。至此，PD-1兩大神葯O葯和K葯均已在國內上市並正式開售，這對國內腫瘤病人來說是一件好事。不過，由於之前對PD-1藥物的不熟悉，導致很多病人對其盲目樂觀，覺得PD-1什麼情況下都能用。昨日有病友詢問：蛋蛋醫生，我媽媽乳腺癌HER-2陽性，在用赫賽汀，能不能聯用PD-1？HER-2陽性，最科學的方案無非為赫賽汀聯合帕妥珠單抗或者T-DM1。然而，因為O、K葯剛剛在國內上市，國內腫瘤病人對PD-1一知半解，想著是不是都可以用。在與病友溝通過程中，花費很大力氣才解釋清楚PD-1的使用和禁忌，HER-2陽性的乳腺癌病人應首選靶向葯。

在顧問過程中並不僅這麼一位病友有如此困惑，很多病友有著同樣困擾，本文給大家說說哪些人能用PD-1，哪些人不能用，用了以後的副反應如何處理。PD-1哪些人能用？PD-1/PD-L1抑製劑已經在美國FDA已獲批包括惡性黑色素瘤、非小細胞肺癌、小細胞肺癌、腎細胞癌、經典型霍奇金淋巴瘤、原發性縱膈大B細胞淋巴瘤、尿路上皮癌、結直腸癌、胃癌、肝癌、高微衛星不穩定性（MSI-H）癌症、宮頸癌、梅克爾細胞癌等十幾個癌種的多個適應症。

對於PD-1/PD-L1抑製劑的適用範圍，簡單分為兩種情況：

（1）患者的情況符合藥物說明書中明確列出的適應症範圍。舉個例子，某位尿路上皮癌患者，曾經使用過鉑類化療葯治療後出現疾病進展，根據目前已上市的PD-1/PD-L1抑製劑的說明書介紹，這位患者是合適使用PD-1/PD-L1抑製劑的。

（2）如果說明書上沒有符合我的情況怎麼辦？如果是實體瘤患者，這種情況下可以考慮進行基因檢測。國外有許多臨床試驗證明，一些特定的免疫組化結果為陽性的患者，使用PD-1/PD-L1抑製劑治療是有效的。包括：①PD-L1表達。PD-L1表達程度分為三個等級：高表達（＞50%）、表達（≥1%）和不表達（＜1%），高表達的患者使用PD-1/PD-L1抑製劑效果較好，因此PD-L1高表達的實體瘤患者推薦使用，表達及不表達的實體瘤患者可考慮使用。　　②MSI/dMMR。dMMR是指基因錯配修復缺陷，表現為高微衛星不穩定（MSI-H），在消化道腫瘤中這種突變較其他癌種常見。在免疫組化結果中尋找MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 這 4 種蛋白的表達，如果任意一個蛋白表達缺失，則為dMMR；或者可通過檢測Bethesda 標準微衛星位點（如： BAT25、 BAT26、 D5S346、 D2S123 和 D17S250）是否發生改變，如果≥2個（即≥40%），則為MSI-H，此兩類患者均推薦使用PD-1/PD-L1抑製劑。　　③TMB。檢測TMB簡單來說，就是檢測基因突變的個數，如果檢測結果顯示＞20/Mb，可以認為這類患者使用PD-1/PD-L1抑製劑的有效率較高。

哪些腫瘤病人不適合用PD-1？由於PD-1/PD-L1抑製劑治療原理的特殊性，部分腫瘤患者使用後可能會出現生命危險，因此不建議使用，如：（1）曾經進行過器官/造血乾細胞移植的患者；（2）曾經患有系統性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、銀屑病等自身免疫性疾病患者；（3）曾經患有間質性肺炎等肺部疾病、肺功能較差的患者；（4）曾經患有中度以上肝腎功能不全患者；（5）身體情況較差、臥床不起的患者；（6）目前正在急性感染期、尚未控制的患者；（7）孕婦或哺乳期婦女。

O葯、K藥用了副作用太大受不了，怎麼辦？O葯和K葯均屬於PD-1抑製劑，當PD-1副反應過大而停葯導致無效時，或許可以嘗試副反應更小的PD-L1單抗。因為PD-1單抗除了與PD-L1結合外，還與巨噬細胞的PD-L2結合。而PD-L1單抗隻阻斷PD-1～PD-L1通路，並不影響PD-1～PD-L2通路，避免後者受影響引發的ILD等副作用的發生。從這個角度來說，PD-L1單抗的副反應更小。中心有一例肺癌胃癌雙原發患者在使用K葯後出現免疫性肺炎，後換用PD-L1單抗Tecentriq再次起效的真實病歷。在國內外臨床使用中也曾出現過很多例，理論與臨床均支持PD-L1在一定條件下替換PD-1單抗。因此，使用PD-1免疫抑製劑的患者如果出現副反應過大而停葯可將PD-L1單抗（Tecentriq或Imfinzi）作為選擇嘗試之一。從應用的整體人群來看，免疫藥物的副反應無論在發生比率還是強度上都遠較化療、放療甚至靶向治療要低，其主要不良反應包括疲倦、皮疹、瘙癢、肌肉疼痛等，但存在個體差異。有極少數患者用藥6~8周後可能會出現自身免疫性疾病，如免疫性肺炎、腸炎、肝炎等，但是也是存在個體差異。