從頭痛到防癌，神葯阿司匹林的三千五百年

說起「神葯」你會想起什麼？恐怕大家的腦子裡想到的不是二甲雙胍（Metformin），就是阿司匹林（Aspirin）！兩者的名氣雖然難分伯仲，但直到1922年才被首次描述、投入臨床使用至今僅60年的二甲雙胍怎麼也算是阿司匹林的「小弟」[1，2]，需要尊稱阿司匹林一聲「大哥」。畢竟，阿司匹林3500年前就開始為人們解決頭疼腦熱的問題了[3-6]。

不過，阿司匹林並沒有「倚老賣老」。近日，以阿司匹林為代表的非甾體類抗炎葯（Nonsteroidal Antiinflammatory Drugs， NSAIDs）在JAMA斬獲頗豐，短短幾日內就在JAMA Oncol和JAMA Intern Med上斬獲3篇研究和2篇編輯評論[7-11]，分別探討了阿司匹林/NSAIDs降低肝細胞癌（HCC）、卵巢癌風險以及在骨骼肌肉系統疾病、高血壓、心力衰竭或慢性腎臟病患者中的應用。

一種葯何以歷久彌新，走過三千五百年還屹立不倒？故事還要從頭講起……

一、歷史：從樹皮泡茶，到隨手一顆

1862年1月20日，艾德溫?史密斯（Edwin Smith）在埃及中東部城市盧克索（Luxor）的市場上購買了一卷破破爛爛的紙莎草紙捲軸。這卷當時看來毫無價值的「廢紙」花了他12英鎊。不過，後來的發現證明了他作為一名學者和古董商的敏銳眼光——這是一卷記載古埃及醫療實踐情況的教科書，共計110頁。他翻譯了這一提及了約700種草藥的捲軸，其中最著名的就是阿司匹林的「前身」——柳樹皮。

在這古老的捲軸中記載，早在3500年之前，古代蘇美爾人和古埃及人會使用柳樹皮作為解熱鎮痛的藥物，可以直接嚼著吃，也可以泡茶喝。隨後，這一知識也流傳到了希臘，「醫學之父」希波克拉底就曾推薦使用柳樹皮來緩解婦女分娩時的疼痛。直到古羅馬時代，《博物志》的作者老普林尼（Pliny the Elder， Gaius Plinius Secundus）同樣記錄了柳樹皮的這一作用。

在接下去的數百年間，柳樹皮一直是一個類似於「民間偏方」的存在。直到治療瘧疾的奎寧從金雞納樹中被發現，打開了傳統療法走向科學的大門。1763年，英國牛津大學牧師愛德華·斯通（Edward Stone）依葫蘆畫瓢開始研究柳樹皮的解熱鎮痛作用——他使用了曬乾、搗碎的柳樹皮粉末治療了55個人，並取得了不錯的療效。

不過，柳樹皮中有效成分的發現要等到1828年。當時，德國慕尼黑大學藥理學教授Johann Buchner根據柳樹的拉丁文名Salix將其命名為Salicin，即水楊苷。1829年，法國藥劑師Pierre-Joseph Leroux改良了這一工藝。1838年，義大利化學家Raffaele Piria合成了水楊酸（salicylic acid）。1852年，法國蒙彼利埃大學化學教授Charles Gerhardt往水楊酸上架了一個乙醯基之後，我們的「神葯」阿司匹林才終於誕生！不過，Gerhardt的阿司匹林不夠穩定，無法進一步開展研究。

阿司匹林在歐洲兜兜轉轉，最終還是回到了德國，讓它後來聲名大振的「伯樂」當時還是一家煤炭-染料公司——19世紀末，三個年輕人聚集到了的拜耳公司（Firma Bayer），在新成立的藥物部門裡他們對乙醯水楊酸的結構進行了不斷的改造，希望能夠在提高療效的同時增加耐受性。

1897年8月10日，在其中一名化學家Felix Hoffmann的實驗筆記上，他終於寫下了能讓阿司匹林晶體穩定存在的製備方法，並在1899年2月1日正式註冊為「阿司匹林」。1904年，阿司匹林片劑投入生產。

目前，全世界每年生產大約40000噸阿司匹林，約有5億人每年服用100-200億片阿司匹林以預防心血管疾病——誒，不是個解熱鎮痛葯嗎？怎麼又和心血管扯上關係了？

二、爭議：你說防血栓，我怕大出血

在美劇中我們經常看到美國人把阿司匹林當「糖」吃，感冒發燒來一片，頭疼痛經來一片，有事兒沒事兒來一片——誒，葯你怎麼能亂吃，你沒病吃啥阿司匹林啊！？你別說，阿司匹林還真的能有病治病，沒病「強身」……

在發現阿司匹林的療效之後，大家不但想要知道這要「有用」，更想知道這葯「為啥有用」？阿司匹林/NSAIDs藥物的抑製花生四烯酸環氧酶（Cyclooxygenase， COX）等，抑製攝護腺素（prostaglandin， PG）合成的作用機制，現在已經是人盡皆知，幾乎是藥理學必講的一個知識點。

攝護腺素不只存在於男人的攝護腺裡，不僅男人、女人都有，甚至還渾身都是，神通廣大！攝護腺素和血管舒縮、支氣管舒縮、子宮舒縮、血小板聚集、炎症、發熱均有關係。因此，除了頭疼腦熱來一片之外，一些人就動起了阿司匹林抑製攝護腺素抗血小板的腦筋……

最早的研究比較了585名卒中後男性單獨或聯合服用阿司匹林或磺吡酮（sulfinpyrazone）26個月後的結果，阿司匹林能使這些男性在卒中後的死亡風險下降31%（p < 0.05）[12]。因此，阿司匹林或可用於卒中的二級預防，這一研究為阿司匹林在心血管疾病中的研究打了個前哨戰。從此之後，阿司匹林在冠脈搭橋術後的應用[13]、用於急性冠脈綜合征的二級預防[14]的研究也證明了阿司匹林的益處。

近20年後，時間到了1997年，美國內科醫生健康研究（US Physician Health Study）首次報導了阿司匹林在心血管疾病一級預防中的作用——每天325mg的阿司匹林在隨訪的5年中比安慰劑能降低首次心肌梗死的風險44%（p = 0.00001）[15]。

2002年，薈萃了195項隨機試驗、涉及13萬多人的分析的結果顯示，在高危患者中使用阿司匹林與對照相比任何嚴重心血管事件的風險降低了1/4，非致死性心肌梗死減少了1/3，非致死性卒中減少了1/4，血管相關死亡率降低了1/6，並且這些益處超過了顱外出血的絕對風險[16]。同年，美國預防服務工作組（USPSTF）推薦冠心病風險增加的成年人使用阿司匹林來預防[17]。

不過，阿司匹林既然能夠抗血小板，讓血栓減少，那麼自然會有矯枉過正、一不小心出血的問題。在使用阿司匹林預防心血管事件的過程中，需要權衡兩者之間的風險——心內科醫生對你的心臟憂心忡忡，消化科醫生卻在為你的胃腸黏膜愁斷了腸……甚至近期在NJEM、Lancet、Ann Intern MEd上發表的一些研究也仍然在討論這一問題[18]，而這一推薦也一直在這樣的爭議中前行，已經更新了多個版本，目前最新的版本於2016年4月發布。

誒，你這推薦有問題啊！不是預防心血管疾病的指南嗎？結直腸癌怎麼也來插一腳？阿司匹林還能防癌了？真的，阿司匹林的神奇你想像不到……

三、新知：不能防師兄，但能防癌症

花開兩朵，各表一枝。其實在1988年發現阿司匹林能降低心血管疾病風險的同時，一項澳大利亞的研究也歪打正著地發現了阿司匹林降低47%的結直腸癌風險[20]。隨後，Lancet上發表了一系列的觀察性及隨機對照研究均顯示了阿司匹林對於結直腸癌以及食管癌、胃癌、膽道癌和乳腺癌的發病、轉移的保護作用[9， 21-25]。

隨著證據的不斷積累，USPSTF的態度也在不斷轉變，2007年首次對阿司匹林/NSAIDs藥物預防結直腸癌發表意見時，USPSTF並不鼓勵大家這麼做（推薦等級D）[26]；而到了2016年，推薦/有選擇地推薦大家使用阿司匹林去預防心血管疾病和結直腸癌（推薦等級B/C）[17]。

人們堅信阿司匹林能夠預防癌症。美國45-75歲的人群中有一半人都常規服用阿司匹林，其中有18%的人表示他們服用阿司匹林是為了預防癌症[27]。而阿司匹林也沒有讓大家失望，一直以來阿司匹林降低癌症風險的研究就沒有斷過[28，29]。最近的兩項研究更是將這一神葯的觸角延伸到了兩種「要命」的癌症，肝細胞癌和卵巢癌上[7，8]。這兩項研究使用了護士健康研究（Nurses』 Health Study， NHS）、護士健康研究II期（NHS II）以及衛生專業人員隨訪研究（Health Professionals Follow-up Study， HPFS）的數據。

卵巢癌往往難以發現，雖然有一定的治療手段，但療效欠佳。同時，卵巢癌也沒有很好的預防手段。不過，有一些病例對照研究顯示，阿司匹林可能對於預防卵巢癌有幫助。最近的這項研究[7]評估了NHS、NHSII的數據，共涉及近20萬名女性，隨訪時間分別為1980到2014年及1989到2015年，長達25-30年。

雖然，常規劑量（325mg）的阿司匹林與卵巢癌的風險無關（HR 1.17， 95%CI 0.92-1.49），但低劑量（≤100mg）的阿司匹林能夠降低23%的卵巢癌風險（0.77， 0.61-0.96），而使用除阿司匹林以外的NSAIDs藥物反而與卵巢癌的風險增加有關（1.99， 1.00-1.41）。

這一證據支持使用低劑量的阿司匹林預防卵巢癌。

而同期發布的另一項研究[8]則關注到了肝細胞癌。我國是一個B肝大國，肝癌的發病率一直居高不下，10.3%的癌症死亡均與之相關，五年生存率僅為14.1%。如果有能夠預防肝癌的方法不可謂不是一個好消息。在這項研究中使用了NHS和HPFS的數據，共涉及超過13萬人，阿司匹林的使用情況最早可以追溯至1980年。

結果發現，常規服用中等劑量阿司匹林（每周服用325mg阿司匹林片不少於2片）的參與者肝細胞癌風險下降49%（0.51， 0.34-0.77），而每周服用超過5片的參與者風險下降略增加至51%（0.49， 0.28-0.96），顯示出劑量-效應關係（p for trend = 0.006）。在堅持服用了5年之後，HCC的風險進一步下降，相對於不經常服用阿司匹林的人群，風險可以下降59%（0.41， 0.21-0.77）。而使用除阿司匹林以外的NSAIDs藥物和HCC風險無關（1.09， 0.78-1.51）。

這一證據支持使用阿司匹林預防肝細胞癌。

不過，在2016年USPSTF的推薦中也指出，雖然推薦使用阿司匹林來預防結直腸癌，但這一效果的分子機制尚不明確。傳統上認為阿司匹林通過抗炎來預防癌症的觀點似乎並站不住腳[9，30]。USPSTF雖然提出了81mg/d的推薦劑量[19]，但阿司匹林預防結直腸癌最適宜的劑量、持續時間、應用對象還不很清楚，而阿司匹林在預防其他癌症上也仍存在很多問題。

阿司匹林的使用最早可追溯至公元前1534年，從1897年被首次製成算起，至今已經超過百年。阿司匹林不僅讓一家染料公司搖身一變成了跨國大葯企，更是解除了無數患者的病痛，從頭疼腦熱，到心梗卒中，甚至是預防癌症。不過，出血的風險一直是阿司匹林頭頂上的一片烏雲，權衡利弊地使用是最重要、也是最困難的事。

相關的討論似乎一直沒有盡頭，熱度還不斷攀升——直至2018年10月18日，NJEM首次發表阿司匹林作為腦卒中二級預防手段40年後，NJEM甚至一期同時刊發4篇文章[31-34]，繼續討論這一爭議……我們阿司匹林研究不斷地深入、細緻，越來越覺得它不愧「神葯」的稱號，但隨之而來的問題似乎依舊也是不少。

縱使未來其他預防癌症的藥物層出不窮[35]，阿司匹林仍然不斷給我們帶來驚喜，繼續作為我們手邊不必可少的藥物存在、我們口中的「神葯」。

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