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【繼教園地】阿司匹林預防消化道腫瘤的研究進展

阿司匹林是一種非甾體抗炎葯(NSAIDs),具有解熱、鎮痛、抗炎和抗血小板的作用,臨床上廣泛用於預防心腦血管疾病。近年來,大量證據表明阿司匹林降低多種腫瘤的發病率、轉移率及死亡率,在消化道腫瘤中尤為明顯。本綜述旨在總結阿司匹林預防消化道腫瘤的新進展及阿司匹林抵抗與長期使用時的風險,為臨床上合理應用阿司匹林提供依據。

一、抗癌新機制

阿司匹林的經典抗癌機制已得到廣泛認識。環氧合酶(COX)途徑、血小板、核因子κB(NF-κB)、Wnt-β-連環蛋白、cAMP-PKA、PI3K-AKT等均可介導阿司匹林的抗癌作用。最新研究顯示,Runt相關轉錄因子1(RUNX1)、乙醯肝素酶、NANOG、細胞周期蛋白依賴性激酶(CDKs)亦參與阿司匹林的抗癌路徑。

1.RUNX1

RUNX1是腸道腫瘤中的抑癌基因。研究發現阿司匹林可通過Wnt-β-連環蛋白和轉化生長因子β(TGFβ)信號通路上調RUNX1,進而下調結直腸腫瘤的促癌基因MYL9等,發揮抗癌作用,其中RUNX1 P1亞型的高表達與結腸腫瘤患者預後的改善顯著相關。

2.乙醯肝素酶:

乙醯肝素酶是內源性β-D-葡糖醛酸糖苷酶,可降解腫瘤細胞表面和胞外基質中硫酸乙醯肝素蛋白多糖(HSPG)的硫酸乙醯肝素(HS)鏈,促進釋放血管內皮生長因子(VEGF)等促血管生長因子,重塑腫瘤微環境,促進腫瘤血管生成及轉移。最新研究表明阿司匹林可直接與乙醯肝素酶的Glu150區域結合,抑製其酶活性,減少VEGF等促血管生成因子的釋放,抑製腫瘤血管新生及轉移。

3.NANOG

NANOG是胚胎乾細胞和腫瘤乾細胞的關鍵調控因子,NANOG的過度表達與多種惡性腫瘤的預後不良相關。此外,NANOG上調Slug可促進上皮細胞-間充質轉化(EMT),下調NANOG可降低Cyclin D1的表達,阻斷G01期的細胞周期。有研究顯示阿司匹林可下調NANOG和Slug以減弱腫瘤乾細胞的活性,從而抑製癌細胞的增殖。

4.CDKs

研究表明阿司匹林的代謝產物可通過乙醯化CDKs抑製其活性,從而抑製結腸癌細胞增殖,腸道菌群也可參與阿司匹林的代謝以抑製CDKs。

二、預防作用

研究表明阿司匹林可降低多種消化道腫瘤的發生風險,包括胃癌、結直腸癌、原發性肝癌(HCC)及膽管癌,並可降低巴雷特食管(BE)進展為食管腺癌(EAC)的風險,但阿司匹林可否降低胰腺癌的發生率尚未明確。

1.食管癌:

BE是EAC的癌前病變,阿司匹林可降低BE進展為EAC的風險,但不可降低BE風險。

一個納入9項觀察性研究共5 446例參與者的Meta分析表明,阿司匹林可降低BE患者EAC和高度異型增生的風險( RR=0.63,95% CI 0.46~0.94),且與藥物劑量和使用持續時間無關。尾部同源盒轉錄因子2(CDX2)是形成腸上皮所必需的轉錄因子,是NF-κB信號轉導的靶點。研究表明,胃酸和膽汁鹽激活煙醯胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶後產生H22,可激活NF-κB-IκB-蛋白激酶A催化亞基(PKAc)複合物,從而增強CDX2啟動子的活化與表達,BE患者正常的鱗狀細胞對此異常敏感。阿司匹林可阻斷NF-κB信號通路、p65核移位、CDX2啟動子活化和CDX2表達,從而阻斷腸上皮細胞的形成,降低BE進展為高度異型增生和EAC的風險。最新Meta分析表明阿司匹林不可降低BE風險。該分析共納入6項病例對照研究,包括1 474例BE患者、2 018例胃食管反流病(GERD)患者和2 256例非BE及非GERD人群,研究顯示定期使用NSAIDs(包括阿司匹林)不可降低BE風險,且與劑量和持續時間無關(與非BE及非GERD組相比,調整後 OR=1.00,95% CI 0.76~1.32;與GERD組相比,調整後 OR=0.99,95% CI 0.82~1.19)。

阿司匹林可否降低食管鱗癌風險尚無報導。在食管癌死亡率方面,荷蘭一項大型隊列研究表明阿司匹林可降低食管癌總體死亡率,且食管腺癌患者獲益更多(HR=0.24,95%CI 0.10~0.59),食管鱗癌患者不獲益。英國一項大型隊列研究長期隨訪後發現,確診食管癌後使用低劑量阿司匹林不可降低食管癌特異性死亡率(OR=0.92,95%CI0.79~1.06)。

2.胃癌:

胃癌的預防和控制仍是我國重大公共衛生問題之一,長期使用低劑量阿司匹林可降低胃癌發生風險,且與劑量和使用時間正相關。

日本一項橫斷面研究首次表明低劑量阿司匹林對胃癌癌前病變即萎縮性黏膜和腸化生的表觀遺傳學影響。這項研究分析了74例阿司匹林使用超過3年的慢性胃炎患者的活檢標本,結果顯示長期使用低劑量阿司匹林可顯著降低萎縮性黏膜中CDH1甲基化水準(OR=0.15,95%CI 0.06~0.41,P=0.000 2),但逆轉腸化生和胃癌甲基化效果較差。另一項大型回顧性研究共納入5 960例患者,包括6例瀰漫型胃癌和19例腸型胃癌,研究顯示阿司匹林使用組患者瀰漫型胃癌的比例較非使用者降低80%,且阿司匹林使用超過2年的患者均未發生瀰漫性胃癌。中國香港的一項大型回顧性研究共納入63 605例經治療根除幽門螺桿菌後的患者,首次闡明納入的患者使用低劑量阿司匹林可降低胃癌發生風險(HR=0.30,95%CI 0.15~0.61,P<0.001),尤其是非賁門癌(HR=0.28,95% CI 0.12~0.64,P=0.003),且與劑量和持續時間正相關(服用2年:HR=0.92,95% CI 0.51~1.64;服用>2~5年:HR=0.27,95%CI 0.09~0.80;服用超過5年:HR=0.07,95% CI 0.02~0.31)。每天服用阿司匹林或服用時間超過5年,胃癌風險下降最為顯著。

目前有關阿司匹林降低胃癌風險的機制鮮有報導,而有關胃癌死亡率的研究結論也不容樂觀。研究表明,長期使用阿司匹林不能降低胃癌總體死亡率和特異性死亡率。

3.結直腸癌:

結直腸癌為全球男性第3位、女性第2位高發的惡性腫瘤。2016年4月美國預防服務工作組(USPSTF)正式發布指南,推薦50~69歲有心血管疾病風險但出血風險不增加的人群每日可服用低劑量阿司匹林(75~100 mg/d)至少10年,以預防心血管疾病和結直腸癌。大量臨床前及臨床研究表明,低劑量阿司匹林可降低結直腸癌的發病率、轉移率和死亡率。而英國一項隨機對照研究共納入15 480例既往無心血管疾病的糖尿病患者,中位隨訪時間為7.4年,研究發現阿司匹林組與安慰劑組相比,癌症發生率(包括結直腸癌)無明顯差異。一項在澳大利亞和美國聯合開展的隨機對照研究共納入19 114例健康老年人,年齡≥70歲的白人或≥65歲的黑人及西班牙裔,中位隨訪時間為4.7年,阿司匹林每日攝入劑量為100 mg,研究顯示阿司匹林組的癌症相關死亡率高於安慰劑組(HR=1.31,95%CI1.10~1.56),其中包括結直腸癌(HR=1.77,95%CI 1.02~3.06)。這可能與不同年齡段的人群對阿司匹林的反應不同有關。同時,結合惡性腫瘤的生長特性,在該項研究中,受試者在入組前有可能存在未確診的癌症。該研究結論有待進一步驗證。

在機制方面,有研究通過測量結腸腫瘤細胞進化潛力參數,發現阿司匹林可抑製腫瘤細胞克隆擴增,以達到預防癌症作用。但同時,阿司匹林會導致腫瘤細胞發生更多突變,給治療帶來困難。在診斷方面,一項前瞻性研究共納入3 052例行結腸鏡的患者,結果表明長期使用低劑量阿司匹林不會改變結直腸癌診斷的靈敏度和特異性。而當阿司匹林的劑量超過300 mg/d時,使用組的靈敏度和特異性較非使用組明顯下降(P=0.03)。一項Meta分析共納入8項研究,共3 563例糞便免疫化學測試(FIT)陽性的患者,使用NSAIDs(包括阿司匹林)組與非使用組在預測結直腸癌形成方面的差異無統計學意義(P=0.59)。

在治療方面,存在COX-2和15-HPGD高表達、PIK3CA突變、KRAS和BRAF野生型的結直腸癌患者長期使用低劑量阿司匹林可獲益更多。研究發現自然殺傷(NK)細胞可在腫瘤中聚集,吸引傳統1型樹突狀細胞(cDC1)以觸發抗癌免疫反應。攝護腺素E2可抑製NK細胞的活性,並降低cDC1對化學引誘劑的響應能力。阿司匹林通過COX途徑或許可提高腫瘤中NK細胞及cDC1水準以增強免疫療法的療效。另一項研究表明,血小板表面的GARP可捕獲和激活TGFβ,抑製T細胞的抗癌效應。這意味著,聯合應用抗血小板藥物阿司匹林和氯吡格雷或許可提高T細胞療法的抗癌效果。

4.其他消化道腫瘤:

目前研究顯示阿司匹林可顯著降低HCC和結直腸癌的發病率,但對胰腺癌的預防保護作用尚未明確。

我國HCC的發病率雖逐年下降,但仍處於較高水準。韓國一項隊列研究共納入460 755例參與者,隨訪10年後發現,低劑量阿司匹林可降低HCC風險(HR=0.87,95%CI 0.77~0.98,P=0.002),當與其他NSAIDs聯用時,效果更顯著(HR=0.65,95%CI 0.50~0.85),這種預防保護作用在年輕男性和病毒性肝炎患者中更明顯,而肝硬化患者不獲益。膽管癌起源於膽管上皮細胞,患者生存率低。梅奧診所的一項大型回顧性研究共納入2 395例膽管癌患者和4 769例非膽管癌患者,發現阿司匹林可降低所有膽管癌亞型的風險(肝內膽管癌:校正OR=0.35,95%CI0.29~0.42;門旁膽管癌:校正OR=0.34,95%CI 0.27~0.42;遠端膽管癌:校正OR=0.29,95%CI 0.19~0.44;P均<0.001)。這一結論也得到另一大型回顧性研究的支持。

胰腺癌發病率相對其他消化系統腫瘤低,但病死率極高。阿司匹林可否降低胰腺癌發病率尚未明確。曾有研究表明,阿司匹林可降低胰腺癌風險,但近年來,越來越多的證據表明長期使用低劑量阿司匹林不可降低胰腺癌風險。一項Meta分析共納入3項前瞻性研究,共396例胰腺癌患者和784例非胰腺癌患者,分析表明,低劑量阿司匹林不可降低胰腺癌的發病率,但可降低糖尿病患者的胰腺癌風險(RR=0.71,95%CI 0.54~0.94)。而英國一項隨機對照研究共納入15 480例既往無心血管疾病的糖尿病患者,中位隨訪時間為7.4年,研究發現阿司匹林組與安慰劑組相比,癌症發生率(包括胰腺癌)無差異。

三、阿司匹林抵抗及風險

阿司匹林抵抗機制十分複雜。多種炎症細胞因子通過加速血小板周轉、活化和黏附促成阿司匹林抵抗。此外,單鏈核苷酸的多樣性和患者依從性被認為是阿司匹林抵抗的潛在原因。美國兩項前瞻性研究共納入617例結直腸癌患者,研究表明,與CD274274的腫瘤患者使用阿司匹林不可提高腫瘤特異性生存率( P<0.001)。由此可見,CD274的高表達可能也是阿司匹林抵抗的原因,同時也提示抑製免疫檢查點聯合阿司匹林也許可以增強抗癌療效。目前可採用的阿司匹林抵抗處理策略包括:(1)重新對患者進行評估,控制其他危險因素,如戒煙等;(2)確保患者依從性,堅持長期、規範服藥;(3)避免同時服用其他NSAIDs;(4)增加阿司匹林劑量;(5)換用其他預防腫瘤的藥物。長期使用阿司匹林可有多種風險,其中消化道損傷及出血最為常見。英國一項隊列研究共納入199 079例低劑量阿司匹林使用者,研究發現長期使用阿司匹林導致的下消化道出血發生率比上消化道出血高9%,但因消化道出血死亡的概率均較低。有關預防及治療阿司匹林所致消化道損傷的臨床研究也在進行中。富馬酸沃諾拉贊是一種起效迅速,不受胃酸破壞及可改善夜間酸突破現象的可逆性質子泵抑製劑(PPIs),與15 mg蘭索拉唑相比,10 mg富馬酸沃諾拉贊可顯著降低低劑量阿司匹林所致消化性潰瘍複發率( P=0.039)。臨床研究表明,米索前列醇(200 μg,4次/d)可有效治療低劑量阿司匹林所致的小腸潰瘍、糜爛及出血。而目前可採用的阿司匹林致消化道損傷及出血的處理策略包括:(1)評估患者出血風險;(2)應用PPIs或H2受體拮抗劑;(3)合理聯用抗血栓藥物;(4)篩查與根除幽門螺桿菌;(5)隨訪與監測,及時止血治療。

阿司匹林預防消化道腫瘤的機制和有效性已得到廣泛認識。除經典抗癌機制外,RUNX1、乙醯肝素酶、NANOG、CDKs亦可參與阿司匹林的抗癌路徑。阿司匹林可顯著降低胃癌、結直腸癌、HCC及膽管癌的發病率,可預防BE進展為EAC,但越來越多的臨床研究表明阿司匹林不可降低BE及胰腺癌的發病率。在腫瘤死亡率方面,阿司匹林不能降低食管癌及胃癌的特異性死亡率,而有關阿司匹林與結直腸癌、HCC、膽管癌和胰腺癌死亡率的相關性有待進一步研究。長期使用阿司匹林存在抵抗及消化道損傷等風險,臨床醫生需全面評估患者風險及獲益後,適時及適量選用阿司匹林。

本文編輯:沈志偉


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