劉建英教授：抗利尿不適當綜合征不同指南比較與解讀｜2018CSE

2013年美國共識與2014年歐洲指南是目前較為權威且廣泛遵循的抗利尿不適當綜合征臨床治療指南。對兩者進行比較分析有助於總結出更貼近臨床實際的治療方法。

報導專家 | 南昌大學第一附屬醫院的劉建英教授

記者｜小池

來源｜醫學界內分泌頻道

抗利尿激素分泌不適當綜合征（syndrome of inappropriate antidiuretic hormone，SIADH）由是Schwartz等首先提出的一類疾病。該病起病比較隱匿，癥狀和體征無特異性，多繼發於其他疾病，是臨床低鈉血症的主要原因。

SIADH是由於抗利尿激素（ADH）過量分泌或ADH受體基因活化性突變導致體內水分主流，稀釋性低血鈉，尿鈉和尿滲透壓升高的臨床綜合征。隨著認識深入，人們逐漸發現，並非所有病例ADH水準均升高，部分病例並不存在ADH的異常分泌，系ADH受體突變所致。因此，目前將其主張命名為SIAD（syndrome of inappropriate antidiuresis），即抗利尿不適當綜合征。

自從1957年SIADH首次被提出以來，人們對於SIAD的認識仍在不斷的積累和深入之中。

近十年來，多國相繼發布相關指南與共識：

SIAD

指南

2007年

英國SIADH臨床實踐發布

2013年

美國低鈉血症診治、評估和治療專家共識

2014年

歐洲低鈉血症臨床診治指南發布

2016年

西班牙SIAD臨床實踐指南發布

老年患者低鈉血症的診治中國專家建議

如今，關於SIAD診斷與治療的指南與共識已有不少，但推薦方案不盡相同，容易出現混亂。其中，2013年美國共識與2014年歐洲指南是目前較為權威且廣泛遵循的臨床治療指南。

在中華醫學會第十七次全國內分泌學學術會議暨第十屆華夏內分泌大會上，南昌大學第一附屬醫院的劉建英教授做了題為《SIAD指南的比較與解讀》的報告，對2013年美國共識與2014年歐洲指南進行了詳細的比較與分析，幫助大家總結出更貼近臨床實際的治療方法。

2013年美國專家共識是由來自包括哈佛醫學院，塔夫醫學院，杜克大學等在內的多家大學的學者共同討論，塔夫茨大學醫學院繼續教育辦公室和美國的醫學教育機構共同資助完成的。其適用對象為：內分泌科、腎臟病科、消化內科、心內科、急診科、藥劑師和任何可能診治低鈉血症患者的醫務工作者。

2014歐洲指南為歐洲危重病學會，歐洲內分泌學會，歐洲腎臟協會和歐洲透析與移植協會共同製訂頒布。其適用對象：為所有醫務人員在低鈉血症的臨床決策中提供幫助和支持，並且指南中明確提出了低鈉血症診治的標準流程。

SIAD的分型與診斷

依據血漿ADH的水準和血漿滲透壓的關係，SIAD可以分為：

A型：表現為ADH隨機過度分泌，血漿滲透壓和血漿ADH無線性相關關係，常見於肺癌等腫瘤的異位分泌。

B型：又稱為調定點重設型，ADH釋放的血漿滲透壓閾值低於正常水準，此型血漿水化到一定程度可抑製ADH釋放。

C型：罕見，表現為血漿滲透壓明顯降低時，ADH仍然處於較高水準，但當血漿滲透壓處於生理水準時，血漿滲透壓與ADH水準間存在一定的線性關係。

D型：ADH分泌呈低水準或不可測得，系V2受體突變導致自身活化。

不同指南/共識間SIAD診斷標準的比較

SIAD的診斷包括定性診斷與病因診斷。

多種因素可導致SIAD，包括惡性疾病，肺部疾病，藥物、中樞神經系統疾病等。且在不同地區，病因分布存在差異。

經典標準

1.血鈉＜135mmol/L，Posm↓，Uosm↑，Posm＜Uosm，尿鈉＞20mol/L；

2.臨床上無脫水和水腫，腎功能、腎上腺皮質功能、甲狀腺功能正常。

美國標準

1.Posm＜275mmol/L，Uosm＞100mmol/kg；

2.正常水、鹽攝入情況下，尿鈉＞20~30mmol/L；

3.臨床上無脫水和水腫，腎功能、腎上腺皮質功能、甲狀腺功能正常；

4.未使用利尿劑。

歐洲標準

主要標準同美國；

次要標準為：尿酸＜0.24mmol/L，尿素＜3.6mmol/L，生理鹽水不能糾正低鈉，尿鈉排泄率＞0.5％，尿素排泄率＞55％，尿酸排泄率＞12％，限水治療可以糾正低鈉。

美國共識中，SIAD定性診斷需要注意的幾個問題有：

1. 尿滲透壓高於血滲透壓不是診斷的必需條件；

2. SIAD診斷須臨床上除外低血容量和高血容量狀態；

3. 尿鈉濃度的測定有助於排除因有效循環血量降低所導致的低滲透狀態；

4. ADH水準並不作為SIAD診斷標準。

歐洲指南在SIAD診斷中的若乾建議包括：

名稱變化：並非所有病例均為ADH不適當分泌，部分病例AVP受體V2功能性突變，導致自身活化，因此建議將SIADH更名為SIAD。

診斷標準：主要標準與美國標準一致，增加了次要標準。

指南提示：若發現患者存在低血鈉的同時其尿酸以及尿素氮也處於較低水準時，應考慮是否有SIAD存在的可能。

SIAD治療原則獲一致認可

美國共識、歐洲之南均認可SIAD的治療原則，即改善低血鈉狀態的同時治療患者的基礎疾病。

由炎症、藥物等可治性因素導致疾病的患者，經及時診治可以明顯改善其臨床預後。

部分合併頑固性低鈉血症的晚期腫瘤患者，主要採取對症治療。對症治療包括限水、抗利尿激素受體拮抗劑、尿素治療、利尿劑、地美環素以及鋰劑。

由於醫療模式、用藥經驗與經濟水準的差異，不同指南表述對上述治療方案推薦不一。

01

限水治療

美國共識、歐洲指南均推薦限水為治療SIAD的一線方法。美國共識推薦：

對所有液體均應限制攝入，而非單純限水，包括靜脈輸注的抗生素以及營養性液體；每日液體攝入量≤500mL，且應低於24h尿量，且在無禁忌的情況下，不限制鈉鹽、蛋白質攝入。

如效果不佳或合併下列情況，建議聯合其他藥物：

3.24h尿量＜1500mL

02

托伐普坦

有研究顯示，托伐普坦可以有效改善血鈉濃度，根據SALT-1以及SALT-2研究的結果，托伐普坦獲得美國FDA以及歐盟批準上市。其中，FDA批準用於等容量和高容量低鈉血症患者，歐盟批準用於等容量低鈉血症患者。

但是，托伐普坦的藥物安全性問題仍然值得關注。

歐洲指南認為：目前研究證據不足以推薦使用普坦類藥物，而且目前尚無直接的證據證明其安全性，血鈉上升過快必定會存在一定危險，而這些危險相較於血鈉而言對患者的不良影響更甚。

美國FDA警告：常染色體顯性多囊腎病患者在使用普坦類藥物時可能會導致肝損傷。

臨床應用托伐普坦的注意事項包括：

1. 盡量不與其他糾正低鈉的藥物早治療方案聯合使用；

2. 起始治療的24~48h，需要密切監測血鈉水準6~8h/次；

3. 對渴感減退患者，要保證一定量的液體攝入，避免引起中樞神經系統併發症；

4. 當患者病情惡化、攝水困難時，應立即停用藥物，並增加血鈉監測頻率；

5. 嚴重低鈉血症應給予3％高滲鹽水，此類患者應用普坦類藥物證據不足。

03

尿素與利尿劑

美國共識、歐洲指南對尿素和利尿劑的建議如下：

尿素

美國共識、歐洲指南中均指出尿素可以促進水排泄，增加鈉的重吸收，可以長期使用，劑量為0.5g/kg，靜脈滴注或飯後口服，但不足之處在於其口味欠佳，治療依從性較差。

美國共識建議將其列為口服藥治療的備選方案；

歐洲指南建議將其列為二線治療用藥。

利尿劑

歐洲二線指南建議將袢利尿劑列為二線治療用藥，可以促進水、鈉排出。

04

地美環素以及鋰劑

美國共識和歐洲指南在地美環素以及鋰劑的使用上存在爭議。

地美環素及鋰劑治療SIAD的藥理機制為抑製腺苷酸環化酶，使AQP2在集合管上皮細胞表達減少，從而影響腎臟對ADH的應答。其不足之處在於具有一定的腎毒性，可引起光敏感性，而且會造成骨骼以及牙釉質發育異常，因此禁用於孕婦以及兒童。

美國共識將其列為口服藥治療的備選方案；

歐洲指南認為其治療時副反應較大，反對其使用。

05

低鈉血症的對症治療

美國專家共識以及歐洲指南均推薦：

急性低鈉血症（＜48h）

補充高滲鹽水大劑量口服或靜脈輸注；

推薦按1mL（h·kg）給予3％高滲鹽水，通常血鈉濃度每小時可以身高1mmol/L，而給予0.5mL（h·kg），3％高滲鹽水靜脈輸注，其血鈉大概可升高0.5mmol/（L·h）；

建議血鈉上升速度每小時不超過1mmol/L，24h不超過12mmol/L。

慢性低鈉血症（≥48h）

目前治療上主要包括限水治療以及抗利尿激素受體拮抗劑，尿素、利尿劑、地美環素以及鋰劑等藥物治療。

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