以指南為綱，聯合用藥助力早期血壓達標

面對更嚴格的降壓目標和控制率低的現狀，聯合用藥勢必成為降壓治療的趨勢。

近兩年，全球範圍內包括美國心臟病學學會/美國心臟協會（ACC/AHA）和歐洲心臟病學會/歐洲高血壓學會（ESC/ESH）在內的多個心血管領域的權威學術機構均對高血壓指南進行了豐富與更新。儘管不同指南在高血壓診斷的數值上稍具差異，但包含《2018中國高血壓防治指南》在內的各大指南均在早期藥物乾預和提高血壓控制率方面達成了共識。

在6月5日的青年演說家中，我們邀請了西安空軍軍醫大學第二附屬醫院心內科楊競霄副主任醫師帶我們從指南解讀出發，分析聯合用藥在血壓控制方面的重要性和必要性。同時參與直播的還有西安空軍軍醫大學第一附屬醫院心內科袁銘教授及武漢華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心內科李大主教授，兩位教授也對聯合用藥的種類和復方單片製劑的發展趨勢發表了專家看法。筆者將直播內容總結整理後在此與大家分享。

更新後的歐洲高血壓指南：更關注血壓達標率

ESC/ESH高血壓指南於2003年首次頒布，經歷2007、2013版之後，迎來 2018版的更新，此次指南基於循證醫學證據，在高血壓診斷、起始藥物治療時機、降壓目標以及藥物治療策略等方面做出了調整。

圖1：一圖讀懂2018歐洲高血壓更新指南要點

觀察表中新指南與2013年指南在診斷、初始藥物治療時機以及降壓目標中的差異對比，我們不難發現：新指南在提前初始藥物治療時機的同時，也制定了更加嚴格的降壓目標。其原因在於強化降壓可以為高血壓病患者避免心血管事件風險，得到更多獲益。但降壓治療的現實卻非常殘酷：血壓控制率低下，歐洲範圍內控制率不足40%，中國範圍內低至不足25%。在此情況下，ESC/ESH 2018指南明確提出：接受降壓治療的高血壓患者大部分血壓未能達標，證明既往指南的降壓策略不足夠有效，需要另一種降壓策略。

基於循證醫學證據，2018版指南維持了與2013版指南的聯合用藥方案推薦，將噻嗪類利尿劑、β受體拮抗劑、鈣通道阻滯劑（CCB）、血管緊張素轉換酶抑製劑（ACEI）、血管緊張素受體阻滯劑（ARB）和其他種類的抗高血壓藥物中的任意五類作為聯合用藥推薦。

圖2：2018 ESC/ESH高血壓指南並未對2013年指南的用藥推薦做出修改

然而考慮到特殊人群（糖尿病、左心室肥大、慢性腎臟病）的需要，綜合藥物降壓機制、降壓效果以及不良反應考量，ESC/ESH2018推薦 ACEI/ARB聯合CCB或利尿劑為優選聯合用藥。

圖3：聯合用藥的不同機制共同作用可使患者獲益更多

為更好實現危險因素把控、個體化治療以及長效血壓管理，中國2018年高血壓指南對危險分層、血壓測量、目標值設定以及起始用藥劑量進行了調整。除此之外，指南還根據患者共患病情況為特殊患者設置了降壓的「新目標值」。

圖4：血壓升高患者心血管危險水準分層

圖5：特殊患者降壓的「新目標值」

在明確風險制定目標後，指南對起始治療原則做出了顛覆性的改變：否定了2010版指南的「小劑量起始，根據需要逐步加量」的原則，推薦對「一般患者採用常規劑量；高齡患者初始治療時採用較小的有效治療劑量，考慮逐漸增加至足量」。而且推薦在條件允許的情況下，採取強化降壓策略，一般高血壓患者降壓目標為<140/90 mmHg，能耐受者和部分高危及以上的患者可進一步降至<130/80 mmHg。

面對如此嚴苛的降壓目標，指南依舊堅持以ARB、ACEI、利尿劑、β受體阻滯劑和CCB作為一線降壓藥，提倡早期聯合治療。尤其對血壓≥160/100 mmHg、高於目標血壓20/10 mmHg或單葯治療未達標的高血壓患者進行聯合降壓治療，包括自由聯合或單片復方製劑。

圖6：中國指南推薦的優化聯合方案

除了歐洲與中國的兩大指南推薦，大量臨床試驗也為聯合降壓治療提供了高質量證據。Wald等人於2009年曾就聯合治療與單藥劑量加倍造成的血壓降幅進行研究，發現與單藥劑量加倍相比，聯合兩種不同機制藥物可顯著增加降壓效果，其效果約為單藥劑量加倍的5倍。

著名的COACH研究將美國172個臨床中心4234例年齡≥18歲的無心血管疾病的高血壓患者，隨機分組為奧美沙坦（10,20,40 mg）單葯組、氨氯地平（5,10 mg）單葯組和聯合治療組（奧美沙坦，氨氯地平單藥劑量所有的可能的聯合方式）後進行了長達8周的雙盲析因研究。結果顯示：奧美沙坦酯聯合氨氯地平比奧美沙坦酯或氨氯地平劑量加倍達到的降壓幅度更大，而且與單葯治療組相比，聯合治療組發生外周水腫與低血壓風險極低。

圖7：奧美沙坦酯聯合氨氯地平造成的血壓下降較單葯具有顯著的統計學意義

因此，優選聯合治療相比單葯治療具有降壓強效、血壓達標率更高、達標時間更早、預防治療惰性、不良反應發生率更低、患者依從性好的優勢，從而降低臨床終點事件的發生風險。

互動時間

1. ARB+CCB的聯合用藥方案相比其他聯合方案有哪些優勢？

★ 強強聯手，療效更加

楊競霄 西安空軍軍醫大學第二附屬醫院心內科 副主任醫師

首先，ARB和CCB都是臨床常用的降壓藥物，CCB更因其禁忌症少，降壓效果較好成為備受心內科醫生青睞的藥物。ARB因其抗心肌重塑和腎臟保護作用成為特殊類型高血壓患者的優選用藥。兩種藥物聯用機制互補，在降壓的同時也能減少不良反應。單片復方製劑在上述優勢的基礎上可大大提高患者的服藥依從性，依從性高，血壓達穩定控制的可能性自然增加。

★ 高危組高血壓患者將獲益更多

袁銘 西安空軍軍醫大學第一附屬醫院心內科 主任醫師

中國指南中將患者根據有無其他危險因素和共患病進行危險分層，這種實踐不僅貼合臨床實踐，更具有臨床指導性。ARB和CCB都是我國患者群中較為常用的降壓藥物，ARB與ACEI相比，具有乾咳等副作用更少，患者依從性更強的優點。ARB和CCB的強強聯手可以安全穩定長效降壓。對於高危組的高血壓患者來講，僅以單葯期待獲得血壓控制甚至達到強化降壓並不現實，但聯合治療可以給這類患者帶來血壓穩定於目標值的希望。

2. 從指南的更新和發展來看，以奧美沙坦酯/氨氯地平為代表的單片復方製劑也得到進一步推薦，在臨床應用中有哪些優勢？

★ 依從性好，經濟實惠

機制方面我已經闡述得較為清晰，在此不再贅述。在我看來，單片復方製劑相較於兩葯自由連用不僅可以簡化服藥流程，在程序上提高患者的依從性。因藥物價格更低、性價比高，減輕患者在降壓藥物上的經濟負擔。

★穩定降壓之餘更能保護腎臟

自由聯合用藥會增加患者的服藥次數，當服藥次數增加，則會不可避免的導致用藥依從性下降。單片復方製劑恰恰可以解決這一問題，更有助於提高用藥依從性。在配伍選擇上，CCB和ARB均為臨床常用且經驗積累認為非常安全的降壓藥物種類，奧美沙坦是ARB中最新且藥效最強的藥物之一，配伍氨氯地平效果更佳顯著，且對於患有腎臟病、心肌結構病理性改變的病人具有器官保護的優勢。

★ 提高患者信心，有效預防心血管事件

李大主 武漢華中科技大學同濟醫學院附屬協和醫院心內科 主任醫師

奧美沙坦因其降壓效果強力也被稱為「超級坦」，當其聯合氨氯地平則可以強化降壓，對於高風險高血壓患者在心血管事件的預防具有顯著優勢。在臨床實踐中，我們也觀察到有相當多單葯治療無法滿意達到血壓控制的病人採取奧美沙坦/氨氯地平配伍後達到了目標血壓值。這一事實不僅增加了患者控制血壓的信心，更讓臨床醫生相信，有了這一強大的武器，我們在預防心血管事件這一問題上可以處理得更加積極和主動。

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