老年婦女HPV感染率及HPV相關的不典型增生

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60歲以上（或者65歲以上）的婦女是否還要繼續做宮頸癌篩查？篩查會有什麼收益？老年婦女HPV感染的情況是怎樣的呢？又有多少會發展為CIN？

上述問題我們幾乎每天都會碰到。其實，2012年的美國指南已經有很明確的說法。但是，仍然有學者提出不同的見解。那麼，這些「另類」觀點的證據是否充分呢？能否改變2012年的美國指南呢？

下面與大家分享的是剛剛發表的一篇文章。瑞典的學者提出了自己的看法。

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背景

在瑞典，60歲以上的婦女不再進行宮頸癌篩查。不過，大約30%的宮頸癌發生在60歲以上的婦女中。65歲以上的宮頸癌發現的時候通常都是晚期，預後較差。目前有關60歲以上的婦女HPV感染率及HPV相關的不典型增生的研究極為有限。本研究的目的是了解60歲及以上的婦女HPV感染及不典型增生的情況。

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方法

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結果

在第一次檢查時，HPV感染率為4.1%, (95%CI 3.0-5.5, n = 43)。到第二次檢查時仍有2.6%為HPV陽性 (95%CI 1.7-3.8, n = 27)。兩次HPV檢查均為陽性者大多陣列織學為不典型增生：81.5% (22/27) ( 其中CIN 2有4人，0.4%； CIN 1有18人，1.7%)。在1051名婦女中，HPV相關不典型增生的發生率為2.1%, (95%CI 1.3-3.2, n = 22)。在兩次檢查均為HPV陽性的27名婦女中，4人同時伴有細胞學異常，其中1人為ASCUS,3人為CIN1。沒有檢出宮頸癌或腺上皮不典型增生。

第一次HPV檢測時3例為多重感染，其中一例在第二次檢查時轉為陰性。有2例在第一次HPV檢測時單一感染，但在第二次檢查時為多重感染。在第二次HPV檢測為陽性的27例中，有2例HPV型別發生了改變。在第二次HPV檢測為陰性的16例，15例在一年後進行第三次HPV檢測（另一例因非婦科疾病死亡），有2例HPV陽性（型別與第一次檢測相同），其中一例最終證實為CIN1，另一例正常。

在兩次檢查均為HPV陽性的27名婦女有26人做了陰道鏡檢查，轉化區不可見的有17例（65.4%），部分可見的有9例（34.6%），沒有一例的轉化區完全可見。陰道鏡下發現3例陰道有病灶，活檢組織學均證實為VAIN1，這3例同時也存在CIN1。

在第一次HPV檢測為陽性的43例中，追溯從1986年至今的篩查歷史，有16例（37.2%）有不典型增生病史（CIN1有10例，CIN2有2例，CIN3有2例，其它2例）。其中10例在60歲前診斷不典型增生，6例在60歲後診斷不典型增生。

有20例HPV陽性的婦女做了錐切手術。其中19例進行了隨訪，有15例（78.9%）在術後平均15個月的隨訪時HPV為陰性。

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結論

有相當一部分老年婦女存在HPV持續性感染，這部分人組織學診斷為CIN的比例較高。在老年婦女中HPV檢測發現CIN的敏感度和特異度較高，而細胞學的敏感度則極低。

作者的分析

Ferenczy（1997年）報導50-70歲婦女HPV陽性率為1%，Petignat（2005年）報導60歲以上婦女HPV陽性率為6.7%，本研究為4.1%。陽性率的差別可能主要是選取的人群不同所致。

本研究中，HPV在平均3.5個月的時間內清除率達37.2%。這一數字相當高。Gyllensten U（2011年）報導30-65歲婦女在間隔2.7個月的兩次HPV檢測中，HPV清除率達41%。普遍認為，絕經前婦女清除HPV要比絕經後婦女快。但是這不一定正確。

本研究中，第一次HPV檢測陽性，第二次為陰性的病例，一年後進行了第三次HPV檢測。第三次檢測中有2例HPV陽性（型別與第一次檢測相同）。可能是由於潛伏性感染（沒有病毒複製或者複製極為有限），又或者是第二次檢測時HPV處於陽性閾值以下。Korostil IA（2014年）指出在所謂清除了HPV的婦女中，有1/10可能是潛伏性感染。

由於老年婦女的轉化區多數不能完全可見，因此陰道鏡對於活檢的指導作用較弱。不在轉化區上進行的活檢，其結果並不可靠。因此，活檢陰性者需要做診斷性錐切。

對於年輕婦女，CIN2+是治療的閾值；但對於絕經後的婦女，這個閾值未必是最合適的。本研究中，錐切術後短期隨訪發現HPV轉陰率非常高。當然，最理想的是能夠知道絕經後婦女宮頸癌前病變進展為宮頸癌以及自然緩解的可能性。

將來有必要進一步研究絕經後婦女的篩查方案應如何調整。作者認為有些絕經後婦女退出篩查計劃是受到一些資訊的誤導（「她們已經沒有宮頸癌的風險了」）。基於30%的宮頸癌發生於60歲以上的婦女，作者認為應該把老年婦女也納入到篩查計劃中。

譯者後記

60歲以上（或者65歲以上）的婦女是否應該停止篩查？美國2012年的指南指出：之前如果有充分的陰性篩查結果，而且最近20年沒有患CIN2+，65歲以上的婦女不應給予任何形式的篩查。（充分的陰性篩查結果指：連續3次細胞學陰性，或者連續2次聯合篩查陰性）。但如果之前有CIN2+的病史，應該在治療後繼續篩查至少20年（即使已經超過65歲）。

指南指出：根據疾病的自然史，65歲以後一過性的HPV感染及新發現的CIN3在該名婦女有生之年不太可能有足夠的時間進展為浸潤癌。在美國，宮頸癌最常發生於沒有篩查或篩查不充分的婦女當中。

終止篩查的年齡是專家充分平衡在老年婦女中篩查的利與弊之後做出的建議。數學模型提示，在65歲以前每3年一次細胞學篩查的婦女，如果持續篩查到90歲，在1000個婦女中只能減少1.6個宮頸癌以及0.5個癌症死亡的發生。繼續篩查的話，在1000個婦女中只能延長壽命1年，不過卻會產生58個假陽性結果，127例額外的陰道鏡檢查，以及13例額外需要進行治療的CIN2/3。

由於一過性感染後發展為宮頸癌的中位時間為2025年，繼續在65歲以上的婦女中進行篩查只能檢出少量的CIN2+病例，預防極少的宮頸癌及極個別的癌症死亡。過度治療的風險遠超過獲益。

在上述這篇文獻中，在第一次HPV檢測為陽性的43例中，追溯從1986年至今的篩查歷史，有6例為CIN2+。所以，實際上這6例本來就應該要繼續篩查。最終檢出的22例CIN中，只有4例為CIN2，其餘均為CIN1。這4例CIN2是否部分有CIN2+病史不得而知。因此，在所有1051例中，繼續篩查獲益者最多只有這4例。但是卻做了26例陰道鏡檢查，20例宮頸錐切手術。所以對老年婦女繼續篩查的作用是否如作者所說值得深思。

另外，本研究還有一個問題值得探討。有2例在第一次檢測時陽性，第二次檢測為陰性（平均3.5個月後），但是第三次檢測（第一次檢測後一年）又出現陽性（型別與第一次相同）。這種情況在臨床工作中不時會碰到，也帶給患者很多的困擾。其原因是否如作者所述，仍有待更多的證據。

（鄧敏端 譯）

文獻引自：

HPV prevalence and HPV-related dysplasia in elderly women.

Hermansson RS;Olovsson M;Hoxell E;et al.

PLoS One.2018V13N1:e0189300

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