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精準阻擊、防「癌」於未然——宮頸癌防治全程解決方案!

提高宮頸癌防治策略,對女性健康具有重要的意義。

來源|醫學界婦產科頻道

作為嚴重危害女性生命健康的惡性腫瘤之一,宮頸癌是中國女性第二大常見惡性腫瘤。據統計,中國宮頸癌每年新發病例10萬例,死亡3萬例,居15~44歲女性惡性腫瘤發病率第2位,死亡率第3位。[1]近年來,中國宮頸癌發病率逐年上升,但死亡率卻下降不明顯,防治形勢嚴峻。

近日,由中國醫師協會、中國醫師協會婦產科分會(COGA)主辦的「2018中國醫師協會婦產科醫師大會」上,中國醫科大學附屬盛京醫院張淑蘭教授、北京大學婦兒保健中心趙更力教授就宮頸癌篩查全程解決方案進行了學術探討與分享。

中國醫科大學附屬盛京醫院張淑蘭教授表示:

宮頸癌是目前唯一病因明確,且可以通過定期篩查、早期發現來防治的婦科癌症。因此,做好宮頸癌的篩查工作十分關鍵。宮頸癌防治需要重視全程解決方案,從宮頸細胞出現HPV感染,到宮頸上皮細胞周期失控,再發展為宮頸高級別上皮內瘤變的過程中,通過高危型HPV檢測、HPV mRNA檢測、細胞學檢測(p16和Ki-67)以及組織學p16檢測,從篩查、臨床分流到診斷的全程優化,滿足疾病進展中各個階段的臨床需求,實現對宮頸癌的精準阻擊。

一線初篩選用HPV基因檢測發現高危人群一項由北京協和醫院郎景和院士牽頭,南方醫科大學附屬南方醫院組織的中國大陸部分地區(19個省市48個地區)宮頸癌臨床診療大數據(簡稱1538項目)的回顧性研究數據顯示,我國宮頸癌患者農村人口多於城市人口,佔比64.5%。[2]這在一定程度上反映了我國城市和農村婦女宮頸癌篩查參與情況的不均衡性。

趙更力教授指出:

我國目前宮頸癌篩查覆蓋率整體偏低,與《中國婦女發展綱要》提出的到2020年婦女常見病定期篩查率達到80%以上的目標尚存在較大差距。另一方面,很多地區選擇的檢測方法也存在問題,一定程度上影響了篩查結果的準確度。因此,選擇合適的初篩方法、提高篩查覆蓋率尤為重要。

研究證實,高危型人乳頭狀瘤病毒(HPV)的持續感染是引發宮頸癌的元兇。其中,HPV16/18是導致宮頸癌的主要感染型別[3],也是中國人群中最主要的致癌型別[4]

發表在《Gynecologic Oncology》上,入組47000名年齡≥25歲女性的美國最大型前瞻性宮頸癌篩查臨床試驗ATHENA研究顯示,高危型HPV陰性的女性宮頸上皮內瘤變3+級(CIN3+)的3年累計發生率為0.3%,而細胞學陰性的女性CIN3+的3年累計發生率為0.8%。這表明高危型HPV檢測陰性結果的長期安全性更高。[5]

另一項納入17項以中國人群為基礎,涉及30371名女性的宮頸癌篩查橫斷面研究數據顯示,細胞學陰性的女性CIN3+的即時風險為0.10%,VIA檢查(利用乙酸或食醋的宮頸癌外觀檢查)陰性女性的CIN3+的即時風險為0.83%,而通過高危型HPV檢測為陰性的女性CIN3+的即時風險為0.05%,這表明與細胞學和VIA檢測相比,HPV陰性的CIN3+的即時風險最低。[6]

「對於HPV的檢測不應局限於僅提示陽性或陰性,還應該考慮到CIN3+的3年累積風險,滿足初篩階段對高靈敏度及高陰性預測值的要求。」趙更力教授強調,「通過HPV初篩,HPV 16/18為陽性的患者須直接轉診陰道鏡,其它12種高危HPV陽性的患者須通過細胞學雙染檢測進行分流轉診。HPV用於一線初篩能夠幫助發現宮頸癌風險更高的人群,同時減少不必要的陰道鏡轉診,是最具有衛生經濟學優勢的篩查方案。」

cobas HPV檢測以CIN2+作為研究判定終點,檢測CIN2+和CIN3+的靈敏度均≥90%,且經過ATHENA研究的嚴格驗證,是目前僅有的同時獲得美國食品藥品監督管理局(FDA)、歐盟統一(CE)認證,以及國家食品藥品監管總局(CFDA)批準的可在檢測HPV14種高危型的同時進行HPV16/18分型的HPV基因檢測方法。

p16/Ki-67細胞學雙染檢測優化患者分流管理

通常生理機能正常的細胞,生物標誌物p16和Ki-67的表達會相互拮抗,不會同時出現。當p16與Ki-67共同表達時,提示細胞周期調控失調,與高危型HPV病毒誘導的致癌性轉化相關。p16/Ki-67檢測為區分潛在高級別病變女性提供了客觀的檢測指標,可不依賴於形態學檢查找出「癌變」細胞。

ATHENA後續研究顯示,對於所有HPV陽性患者的分流,CINtec PLUS p16/Ki67雙染細胞學檢測靈敏度達到74.9%,高於細胞學檢測(51.9%);對於HPV16/18以外12種高危HPV陽性患者進行進一步分流,選擇轉診陰道鏡或者12個月後進行隨訪。 雙染細胞學檢測靈敏度達到86.8%,高於細胞學檢測(78.2%)。[7]

趙更力教授指出:

p16/Ki-67細胞學雙染檢測具有更高的特異性和靈敏度,同時具有良好的診斷一致性,可用於篩查後進一步分流管理,更準確地檢出潛在的高級別病變患者,發現真正需要做陰道鏡的患者,顯著降低不必要的陰道鏡數量,幫助減少過度診療。

p16聯合H&E提高診斷準確性

對於正常細胞的HPV一過性感染,免疫組化檢測不能檢測到p16表達;在HPV持續性感染後,抑癌基因失活,細胞增殖不受調節,從而引起p16的過度表達,並被免疫組化檢測到。因此,p16作為HPV感染的間接標誌物被廣泛應用於宮頸癌前病變診斷。

趙更力教授介紹道:「傳統的H&E染色僅根據形態學判斷,比較主觀。引入p16作為生物標記物,可以通過免疫組化很容易地觀察到病變部位,讓組織學診斷更為準確。」

美國病理學家協會(CAP)和美國陰道鏡和宮頸病理學會(ASCCP)聯合發布的《下生殖道HPV相關性的鱗狀病變的命名標準化計劃(LAST)指南》推薦p16作為反映HPV E6/E7影響細胞增殖的標誌物,有足夠證據表明能夠用於低級別肛門-生殖道鱗狀上皮病變。[8]世界衛生組織(WHO)發布的《女性生殖器官腫瘤分類》第四版指出,對於診斷有爭議的CIN2可以採用p16免疫組化染色,p16陽性的CIN2按照CIN3處理,p16陰性的CIN2按照CIN1處理。[9]根據Bergeron,Galgano和mtm US PMA trial三項研究顯示,相比單獨使用H&E染色,P16聯合檢測對CIN2+病變的檢出具有更高的靈敏度。[10,11]CERTAIN研究2018年最新數據發現,相較於單獨依據HE染色,結合CINtec p16檢測診斷CIN2+病變的靈敏度由73.3%提高至84.8%,特異性由92.2%提高至95.2%,能夠降低高級別病變的漏診率。[12]

張淑蘭教授總結到:「臨床婦科醫師應重視和採納宮頸癌防治整體解決方案這一新理念,整合篩查(cobas HPV檢測)—分流(CINtec PLUS p16/Ki67雙染細胞學檢測)—診斷(CINtec p16組織學檢測)於一體,學習和掌握宮頸癌早期診斷、危險分層與治療管理的檢查策略,實現對宮頸癌的精準診斷和管理。」

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參考文獻:

[1] ICO/IARCinformation centre on HPV and Cancer. 2017.

[2]劉萍. 中國實用婦科與產科雜誌. 2018

[3]ICO/IARCinformation centre on HPV and Cancer. 2017.

[4]Chen W, et al. Cancer Causes Control. 2009

[5] Wright, et al. Gynecologic oncology, 2015.

[6]Zhao FH, et al. Int J Cancer. 2016

[7]Wright et al. Gynecol Oncol .2017

[8]Darragh et al., Arch Pathol Lab Med, 2012

[9]Kurman RJ et al. WHO/IARC CLASSIFICATION OF TUMOURS OF FEMALE REPRODUCTIVE ORGANS. 2014

[10]Bergeron, et al. Am J Clin Pathol, 2010

[11] Galgano, et al. Am J Surg Pathol. 2010

[12] Mark H. Stoler, et al. Am J Surg Pathol. 2018


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