名家視點 | HBV和HCV共感染的特點及治療策略

陳國鳳

中國人民解放軍第三〇二醫院

編者按：2018年6月9日-10日，第七屆亞洲肝炎和愛滋病大會（7th Asian Conference on Hepatitis and AIDS，ACHA）在北京舉行。此次參會人員90%以上為一線醫療工作者，會議規模歷屆最大，影響面最廣，來自全球9個國家、國內30多個省市的600餘名代表參會。中國人民解放軍第三〇二醫院陳國鳳教授在會上介紹了「HBV和HCV共感染的治療策略」。會後，陳教授特就此問題撰文，幫助大家進一步加深了解。

丙型肝炎（C肝）的治療經歷了干擾素為基礎的治療和小分子直接抗病毒藥物（DAAs）治療時代，與干擾素為基礎的治療相比，DAAs治療的療程縮短、療效更高、用藥方便、副作用少、適用患者廣泛等等。2014年以後，全球最先進的HCV治療方案已經為全口服DAAs方案，已經上市的大部分DAAs方案對於初治、非肝硬化的慢性C肝患者SVR均接近100%，C肝治療的重點和難點人群為DAAs經治患者，HCV與HBV或HIV共感染、失代償期肝硬化、肝癌患者，合併嚴重腎病、心臟疾患等。本文概述了HCV與HBV（HCV/HBV）共感染的相關問題。

一、HCV/HBV共感染患者的特點

HBV和HCV的傳播途徑相同，均為血液、體液、母嬰傳播，患者可以同時或相繼感染兩種病毒，簡稱為HCV／HBV共感染。估計全球HCV／HBV共感染人群約為350萬～700萬，中國約佔90萬。

動物模型及體外實驗證明HCV對HBV的病毒複製和HBsAg表達有抑製作用，大多數共感染患者血清病毒檢查以HCV為主，即HCV RNA複製活躍，而HBV DNA呈低水準複製或非複製狀態。

從臨床表現來看，共感染患者的肝硬化及肝癌的發生風險要高於單獨HBV或HCV感染，因此，需要重視並積極治療。如果患者抗-HCV、HCV RNA陽性，需要積極抗HCV治療。

HBV共感染存在三種情況。①活動性或非活動性HBV感染：HBsAg陽性，HBV DNA陽性或陰性；②隱匿性HBV感染：HBsAg陰性，HBV DNA陽性；③HBV既往感染：HBsAg陰性，HBV DNA陰性，抗-HBc陽性伴或不伴抗-HBs陽性。按照慢性B肝治療指南，除第一種情況下HBV DNA載量較高並且ALT大於正常上限2倍以上或者肝臟炎症或纖維化達到中級以上水準需要抗HBV治療外，其他情況無需進行抗HBV治療。以往的研究表明，HCV/HBV共感染和單獨HCV感染患者，對於傳統的干擾素為基礎的方案和DAAs方案的持續病毒學應答率（SVR）無明顯差異。

二、C肝抗病毒治療時HBV再激活的問題

HBV再激活在化療、免疫抑製劑治療中是比較多見的，其特點是既往有HBV感染的患者，其HBV的感染狀態可以是不活躍的、隱匿的甚至只是既往感染，在接受化療或免疫抑製劑治療的過程中由於免疫重建使得HBV DNA從陰性轉變為陽性，或者HBV DNA病毒載量較治療前明顯升高，可以伴有肝炎發作。因此，在各種慢性B肝指南中對於HBV的再激活均有明確的預防和治療建議。

在應用干擾素利巴韋林治療慢性C肝時，HBV再激活的報導並不少見，但幾乎不伴肝功能異常。但在DAAs治療過程中，很快就出現了DAAs治療過程中及停葯後，HBV再激活伴有肝炎發作，甚至肝功能失代償、患者死亡及肝移植的個案報告，2016年美國FDA收集到24例DAAs治療HCV感染導致HBV再激活的病例報告，這些病例基線時HBV的血清學狀態包括HBsAg陽性、HBV隱匿性感染及HBV既往感染。因此，FDA對已上市的DAAs藥物提出黑框警告：所有需要接受DAAs治療的HCV感染者需要篩查是否伴有HBV感染，注意防治HBV再激活的發生。

Wang等總結了北京302醫院與香港天下仁心合作治療的327例接受DAAs治療的慢性C肝患者中，10例HBsAg陽性的HBV共感染患者有3例出現肝炎發作，HBV DNA較治療前明顯升高，經恩替卡韋抗病毒治療，均取得較好療效。而在HBsAg陰性患者中，均無HBV再激活現象。Liu等報告台灣111例HCV/HBV共感染的患者，HBsAg均為陽性，經過DAAs治療後70例（63%）出現HBV再激活，5例ALT升高，2例給予恩替卡韋抗病毒治療。以上兩個隊列研究說明，中國大陸及台灣地區的HBsAg陽性HCV/HBV共感染患者，DAAs導致HBV再激活的發生率分別是30%和63%，肝功能異常率分別為30%和5%，酌情給予恩替卡韋治療，預後良好。

三、干擾素和DAAs引起HBV再激活的異同

Chen等的薈萃分析顯示，干擾素和DAAs治療導致HBV再激活發生率相當，分別為14.5%和12.2%，HCV/HBV共感染以及HBV再激活不影響慢C肝的SVR（P=0.27），由於HBV再激活導致肝炎發生率分別是0和12.2%，這可以解釋DAAs上市後HBV再激活問題引起肝病學界普遍重視的原因。但台灣學者Liu等的報告提示HBsAg陽性的HCV/HBV共感染患者經DAAs治療時HBV再激活率可以很高，僅少數患者需要抗病毒治療，所有患者均預後良好。兩種治療方案在HBV再激活的發生時間分別是42周和8周，也就是說，DAAs治療後HCV RNA載量快速降低，HBV再激活發生的時間更早。另外，不同的研究也顯示，已經上市的DAAs藥物都有可能導致HBV再激活的發生，並且與HCV基因型無關。

四、對HCV/HBV共感染患者HBV再激活的預防和治療

對於HCV/HBV共感染患者HBV再激活的問題已經得到肝病專家的充分重視，在中國、亞太、歐洲、美國肝病學會發布的丙型肝炎治療指南中都有相關問題的處理意見。2018年歐洲肝臟研究學會最新更新的丙型肝炎治療指南指出，HCV/HBV共感染的患者，對HCV的抗病毒治療方案同HCV單獨感染的患者（B1）；如果HBV感染具有抗病毒治療指征，應該給予核苷（酸）類似物抗病毒治療（A1）；HBsAg陽性的患者，應該給予核苷（酸）類似物抗HBV治療至少維持至DAAs停葯後12周，並每月進行監查（B1）；HBsAg陰性、抗-HBc陽性的患者，應在DAAs治療過程中和停葯後12周內，每月檢查血清ALT，如ALT出現異常，需檢查HBsAg和HBV DNA，出現陽性應該給予核苷（酸）類似物抗HBV治療（B1）。