Cancer Cell | 復旦大學繪製三陰性乳腺癌多組學精細圖譜

責編丨兮

乳腺癌像一個『大家族』，可細分為lumina A（腔面A）、lumina B（腔面B）、HER-2陽性和三陰性四大亞型，其中三陰性乳腺癌是最『毒』的一種。三陰性乳腺癌之所以稱為『三陰』，正是因為這種乳腺癌的雌激素受體、孕激素受體和HER-2三個主要治療靶點均為陰性。與其他三種乳腺癌亞型相比，三陰性乳腺癌只能依靠化療，並且治療效果不佳，這是乳腺癌治療的一道世界性難題【1】。

抗癌藥物要發揮作用，必須需要先在腫瘤上找到作用的『靶子』，這個『靶子』就是我們通常所說的藥物靶點，不同腫瘤類型的藥物靶點往往有較大區別。缺乏特定的治療靶點是導致三陰性乳腺癌長期以來沒有很好治療手段的主要原因【2】。

目前三陰性乳腺癌治療以化療為主，但即便如此，相當一部分患者還是承受了化療的毒副作用帶來的痛苦，且因「盲目」化療容易產生耐葯而無效，3年後的複發率也將達到40%—50%；而一旦發生遠處轉移則幾乎不可治癒。

越來越的研究正在表明，三陰性乳腺癌可能並不是單一的類型。此前復旦大學附屬腫瘤醫院邵志敏教授團隊針對不同療效的三陰性乳腺癌開展過一項研究，即將不同預後的三陰性乳腺癌進行區分，進而提供不同的診治策略：預後差的三陰性乳腺癌，可以採用靶向治療聯合化療的策略，以改善治療效果。在此基礎上，研究團隊也進一步思考，是否可以通過高通量基因晶元和測序技術，對基因和蛋白加強理解，繪製出三陰性乳腺癌的基因圖譜，或將有利於發現更多三陰性乳腺癌病人的特異靶點，進而使針對三陰性乳腺癌的精準靶向治療成為可能。

2019年3月7日，復旦大學附屬腫瘤醫院大外科主任兼乳腺外科主任、復旦大學腫瘤研究所所長邵志敏教授團隊，復旦大學腫瘤醫院精準腫瘤中心執行主任黃薇研究員團隊，復旦大學生命科學學院與復旦大學附屬腫瘤醫院石樂明教授團隊，復旦大學附屬腫瘤醫院王鵬教授團隊，對465例三陰性乳腺癌標本展開研究，繪製出全球最大的三陰性乳腺癌隊列多組學圖譜。通過對龐大基因數據的分析，研究團隊證實三陰性乳腺癌的確不是傳統認識中的單一類型——三陰性乳腺癌不僅擁有自己的「家族」，家族中有不同的亞型，且不同亞型之間可能存在生存差異、對不同治療方案敏感性不同。該研究結果以長文形式Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies發表在了Cancer Cell上【3】。

最「毒」的乳腺癌有哪些亞型？此前在國際上所有的三陰性乳腺癌研究課題中都沒有給出明確的答案。在本項研究中，團隊通過大量數據的比對分析，具有一些共同特徵的三陰性乳腺癌亞型逐漸明晰。根據這些亞型表面蛋白的不同特徵，研究團隊將三陰性乳腺癌分類，並命名為4個不同的亞型：免疫調節型、腔面雄激素受體型、基底樣免疫抑製型、間質型。這也是國際上首次基於多維組學大數據系統提出的三陰性乳腺癌分類標準，這為尋找到三陰性乳腺癌的靶點指明了新的方向。

研究者根據三陰性乳腺癌的不同亞型進一步分析，找到了不同亞型獨特的基因位點。事實上，專家團隊對不同亞型的命名標準，也正是根據癌細胞表現出來的不同特性進行的。以免疫調節型三陰性乳腺癌為例，相較於其他亞型，此類乳腺癌細胞周圍有大量淋巴細胞，可能對免疫治療敏感；而在腔面雄激素受體型乳腺癌細胞則有明顯的HER-2基因突變，可能適用針對性的靶向治療。同時，此項研究還首次公布了一批中國人三陰性乳腺癌的特有基因突變：例如PIK3CA基因突變，在我國三陰性乳腺癌患者人群中的比例要顯著高於美國的數據。

目前，邵志敏教授團隊根據前期實驗結果發明了臨床實用的三陰性乳腺癌分子分型方法，結合乳腺外科正在大力推行的精準醫學基因檢測，可以為每一位患者進行精確的分子分型並鑒定藥物靶點，從而有望在臨床中實現精準治療。復旦大學附屬腫瘤醫院開展了針對難治性三陰性乳腺癌的精準治療的臨床研究——FUTURE研究，該項目獲得倫理委員會的批準立項，試圖在三陰性乳腺癌中根據患者各自不同靶點精準地分成七個不同的靶向臂。這一臨床試驗的命名也代表著它的內涵，三陰性乳腺癌的未來方向也即分類而治，期望提高三陰性乳腺癌患者的生存期不再是遙遠的夢。對於化療後耐葯的晚期三陰性乳腺癌患者，可以說帶來了生機和曙光。

邵志敏教授表示，不同亞型獨特的基因突變是臨床轉化研究的「航標」，破除了以往三陰性乳腺癌治療「方向模糊」的困難，有助於醫學專家「有的放矢」。根據基礎研究數據，我們還提出了「三陰性乳腺癌分子分型基礎上的精準治療策略」。針對這些特殊基因突變研究，結合臨床試驗，就有機會更早實現臨床轉化，更快開發出針對不同三陰性乳腺癌靶點的藥物，讓患者儘早獲得精準且能明顯提升療效的治療方案。

研究團隊表示，「這項研究將為後續開展針對國人三陰性乳腺癌的藥物研發、臨床試驗提供數據和證據的支持；後期我們也將針對這些特徵進行更深層次的研究，特別是對於突變基因上導致癌變的位點進一步探析，以期縮小臨床轉化研究的範圍。」

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製版人：子陽

參考文獻

1. Bianchini, G., Balko, J.M., Mayer, I.A., Sanders, M.E., and Gianni, L. (2016). Triple-negative breast cancer: challenges and opportunities of a heterogeneous disease. Nat. Rev. Clin. Oncol. 13, 674–690.

2. Bareche, Y., Venet, D., Ignatiadis, M., Aftimos, P., Piccart, M., Rothe, F., and Sotiriou, C. (2018). Unravelling triple-negative breast cancer molecular heterogeneity using an integrative multiomic analysis. Ann. Oncol. 29, 895–902.

3. Yi-Zhou Jiang, Ding Ma, Chen Suo, ..., Leming Shi, Wei Huang, Zhi-Ming Shao. (2019). Genomic and Transcriptomic Landscape of Triple-Negative Breast Cancers: Subtypes and Treatment Strategies. Cancer Cell.

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