隱藏在癌症免疫治療背後的殺手：免疫治療相關性心肌炎

在腫瘤治療史上，免疫療法的出現簡直就是一場革命。近幾年比較火熱的免疫檢查點抑製劑在多個癌種獲得了療效，它的研究和使用也越來越廣泛。

免疫抑製劑在給患者帶來臨床獲益的同時，也不可避免的產生一些副作用，比如心肌炎。

心肌炎的發生概率不是很高，但一旦暴發進展，卻有著極高的病死率。

今天癌度給大家編譯的這篇文獻，就講講因免疫治療而帶來的不可忽視的一種併發症：心肌炎。

先說說免疫檢查點抑製劑的概念。

它改變了傳統的治療腫瘤的模式，並非像其它抗腫瘤藥物一樣直接殺滅癌細胞，而是通過激活自身免疫系統來殺傷癌細胞。

免疫檢查點是一類免疫抑製性分子，能夠調節免疫反應的強度。這樣可以避免人體正常組織受到免疫系統的攻擊。免疫檢查點抑製劑是目前腫瘤免疫藥物治療的主要代表性藥物，通過抑製腫瘤細胞的免疫逃逸，調動自身免疫系統的功能消除腫瘤。

心肌炎則是指各種原因引起的心肌的炎症性病變，多種因素均可引起，所造成的心肌損害的輕重程度差別很大，臨床表現各異，輕症患者無任何癥狀，而重症患者可發生心力衰竭、心源性休克甚至猝死。

下面我們一起通過一個病例，來看一下PD-1治療引起的心肌炎，這個病人所經歷的驚心動魄的一幕。

病例分析

這是一名沒有心臟危險因素的41歲女性，診斷的是黑色素瘤。

她在完成四個療程的免疫檢查點抑製劑聯合治療（使用伊匹木單抗和納武單抗）的6天后，出現了輕度呼吸困難。

在醫院檢查心電圖顯示竇性心動過速，但是沒有出現傳導異常（圖1A）。心肌肌鈣蛋白I輕度升高， N末端腦利鈉肽前體水準是正常的。胸部CT掃描沒有檢查出肺炎，但顯示心臟肥大和肺淤血。超聲心動圖顯示左心室（LV）收縮功能障礙，射血分數（EF）為15％（射血分數正常值為50%-70%，低於正常值提示心力衰竭）。

她進行了冠狀動脈造影，排除了心肌梗塞。患者又做了心臟磁共振顯像。這些臨床特徵與心肌炎是一致的。

右心導管檢查顯示肺毛細血管楔壓升高，心指數降低。在心內膜心肌活檢中，存在強烈的淋巴細胞浸潤和輕度的間質纖維化（圖1C），CD-3和CD-8陽性T細胞的免疫染色陽性（圖1D，1E）。活檢結果也符合心肌炎。這位患者之後接受大劑量皮質類固醇激素和神經激素拮抗劑治療。

據統計，PD-1等免疫檢查點抑製劑引起的心肌炎併發症的發生率為1％左右，雖然比例不是很高，但如果是暴發性進展的心肌炎有著很高的死亡率，後果是極其可怕的，因此需要高度警惕。而且對於免疫抑製劑相關性心肌炎的危險因素尚不清楚。

在上面這個病例中，這位患者有自身免疫性疾病（患有橋本甲狀腺炎）,患心肌炎的風險可能會增加。其他危險因素可能包括本身有心臟病和糖尿病。

採用免疫抑製劑聯合治療方案也可能是免疫抑製劑相關性心肌炎的危險因素。雖然這種心血管不良事件在免疫治療的早期發生更頻繁，但它們可以隨時發生，而且出現的癥狀變化很大，可以是輕微的不具有特徵性的癥狀，如疲勞和肌痛，胸痛和呼吸困難以及暈厥和心源性猝死。

高劑量的皮質類固醇高（即甲潑尼龍1000mg /天，使用3天，接著潑尼松1mg / kg）被認為是急性期的第一線治療。

有數據表明，迅速使用高劑量皮質類固醇有利於恢復左心室收縮功能。除了用高劑量皮質類固醇治療之外，幾乎沒有數據表明如果類固醇藥物失效，最佳的後續治療是什麼。

如果患者病情不穩定，應考慮抗胸腺細胞球蛋白，靜脈注射免疫球蛋白和血漿置換。在病情穩定的患者中，在穩定的患者中，對皮質類固醇治療無效的患者，應考慮使用他克莫司或嗎替麥考酚酯進行額外的治療。

隨著腫瘤免疫治療研究的深入，免疫抑製劑的使用會越來越廣泛，對其所導致的心肌炎的認識也會越來越深入。相信在不久的將來，免疫相關性心肌炎的標準化定義會被確定，以便於臨床醫生能夠進行一致的評估。

免疫抑製劑給廣大癌症患者帶來了福音，對於隱藏在其背後的不良反應是客觀存在的，我們需要做的就是不斷探索，避開這些陷阱，讓免疫抑製劑造福更多的患者。

限於篇幅原因本文未能詳細敘述所有參考文獻的內容，如果您想獲得更多關於免疫抑製劑相關性心肌炎的資訊，可關注癌度，回復今天的日期20180602即可下載相關的參考文獻。