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「兵臨城下」:微衛星穩定型結直腸癌,免疫聯合治療該如何布局?

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淺議MSS(微衛星穩定)型結直腸癌患者免疫檢查點抑製劑聯合治療時機選擇。

目前,免疫檢查點抑製劑(Checkpoint inhibitor, CPI)已獲批用於MSI-H(高頻微衛星不穩定)/dMMR(錯配修復蛋白缺陷)型轉移性結直腸患者的一線(不適合強烈治療方案者)、二線、三線等姑息治療。對於MSS型結直腸癌,PD-1抑製劑單葯治療仍然不如人意,也常常被稱為「cold tumor」。如何把「cold tumor」MSS型結直腸癌轉化為對CPI治療產生反應的「hot tumor」是該領域的研究熱點,聯合化療、放療治療,以及雙免疫檢查點抑製劑聯用被認為是具有潛力的治療方法。那麼,聯合治療究竟該怎樣聯合才有可能發揮CPI預期療效從而使患者獲得生存獲益呢?

要想使CPI發揮功能,必須先「造城」

首先我們來回顧一下CPI的分子作用機制:對於MSI-H患者,由於微衛星不穩定,導致患者體內新生抗原相對較多,新生抗原經抗原呈遞細胞呈遞,進而激活T細胞,使腫瘤局部浸潤性淋巴細胞(TIL)增多,而隨著TIL增多,腫瘤會產生出自身應對機制,即通過PD-L1高表達,以及抗原呈遞細胞上B7分子高表達等分別與T細胞表面PD-1分子以及CTLA-4分子結合等抑製T細胞對腫瘤細胞的免疫應答[1]。這種情況很像一座待攻克的城池,PD-L1、B7分子如同城池大門,TIL如同重重包圍城池計程車兵,而CPI就是打開這座城池大門的鑰匙,打開後,「士兵」得以「直搗黃龍」,也就是將腫瘤細胞殲滅。從這個角度,微衛星穩定的情況下,腫瘤微環境的狀態與MSI患者最大的不同就是TIL的缺失或不足;相應的,腫瘤細胞以及抗原提呈細胞沒有機會在TIL的「馴化」下高表達PD-L1以及CTLA-4。也就是說,CPI作戰的主場應是「城池」模式,而MSS患者腫瘤微環境卻不是「城池」狀態,因此,要想使CPI發揮功能,必須先「造城」,使MSS患者腫瘤微環境變為CPI能夠發揮功能的「主場」。這也是很多研究嘗試將化療、放療、抗血管藥物等與CPI聯用的機制及目的所在。但是,究竟該如何聯用?什麼時機最佳?這需要進一步深入探討從而使CPI儘可能發揮其最大效果。

如何才能「造城」成功?

結合上述CPI發揮功能的機制,可以想像,改造腫瘤微環境使其成為「城池」模式需要考慮多方面因素:

一、需要腫瘤組織釋放更多新生抗原,這個方面可以通過放療、化療、抗血管藥物來嘗試。

二、需要有更多TIL。由於很多患者是老年人,或者經過一線、二線等治療,自身免疫力較弱,因此,可以通過增強患者免疫系統功能如使用免疫調節劑增強T細胞反應,甚至選擇合適時機使用集落刺激因子等多種方法,增加腫瘤組織局部浸潤淋巴細胞數量及質量。

三、「造城」需要一定時間,若與聯合治療方法一起使用,可能未必是CPI發揮療效的最佳時機,從經濟因素上講也可能會有一定損失。因此,在2-3個化療周期後或者放療(40-50天)結束後(需要臨床試驗探索驗證),若樣本可及性好,可以首先分析一下原發灶/肝轉移灶的免疫評分,然後根據免疫評分高低選擇後續CPI治療優勢人群,亦可以結合TMB(腫瘤突變負荷)等其他免疫治療常用指標進行CPI治療療效預測。

綜上,把「cold tumor」變為「hot tumor」誠如「羅馬非一日之功」,給「造城」一定時間,把不利於CPI發揮療效的「荒漠」變為CPI輕車熟路的「主場」,或許能給MSS結直腸癌患者帶來新的希望。

王穎副教授

王穎,副教授 ,南方醫科大學深圳醫院腫瘤科。美國梅奧診所訪問學者、深圳市高層次備份級人才、深圳市實用型臨床醫學人才。中國腫瘤防治聯盟深圳胃腸腫瘤專委會主委、廣東省醫學教育協會委員、中國腫瘤防治聯盟深圳市聯盟副秘書長、中國醫師協會整合醫學專業委員會委員、中國抗癌協會整合腫瘤學分會委員、廣東省抗癌協會黑色素瘤專業委員會常委、廣東省抗癌協會化療專業委員會常委。

參考文獻
[1]Chen DS, Mellman I. Oncology meets immunology: the cancer-immunity cycle. Immunity. 2013;39(1):1-10. doi: 10.1016/j.immuni.2013.07.012.

本文首發:醫學界腫瘤頻道

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