警惕心臟「免疫暴走」，腫瘤醫生應該做到這幾點

免疫檢查點抑製劑在增強免疫系統抗腫瘤效應的同時，可能出現免疫機制 「敵我不分」，進而導致免疫相關性不良反應（irAEs）。

irAEs 可累及人體的任何器官，據粗略統計，心臟受累的發生率約為 0.27%；

但不容忽視的是，心臟受累多呈暴發性進展，起病急驟，病情演變極其迅速，患者很快出現血流動力學障礙，並可伴有多器官功能衰竭，早期病死率極高 1。

遇到心臟不良反應，怎麼辦?

診斷要趁早，晚了救不了

2018 年美國臨床腫瘤學會頒布了首部針對免疫檢查點抑製劑合併 irAEs 的臨床實踐指南，該指南建議 ：

1. 在開始免疫檢查點抑製劑治療前，患者應常規進行基線心電圖與肌鈣蛋白檢測。

基線檢測對免疫檢查點抑製劑治療的預判價值究竟有多大，目前尚未可知。有些專家認為，比起採用藥物警戒或預期檢測策略，在隨訪中動態檢測患者癥狀或更切實可行。

2. 患者一旦出現胸痛、心悸、呼吸困難、乏力、不明原因暈厥、外周水腫等疑似心臟受累的癥狀或體征，應立即完善肌鈣蛋白、心肌酶學、B 型利鈉肽、心電圖、X光、超聲心動圖等檢查初步評估病情；

如病情需要，必要時還可進一步完善冠脈造影、心臟磁共振、心肌活檢等專科檢查。

Tips

合併心肌炎時，心肌酶學均升高，其中以肌鈣蛋白最為敏感和特異。

需要注意的是，心肌酶譜改變與心肌梗死差別在於，無明顯酶峰，提示病變為漸進性改變；持續性增高，說明心肌持續進行性損傷和加重，提示預後不良。

B 型利鈉肽升高，提示心功能受損嚴重，是診斷心功能不全及其嚴重性、判斷病情發展及轉歸的重要指標。

見微知著，一「暴」則轉專科

暴發性心肌炎是心肌炎最為嚴重的一種臨床類型，最為致命！

對於非心臟科醫生而言，首要的是練就一雙「火眼金睛」，儘早而且準確地識別出暴發性心肌炎，然後快速反應，及時轉診。

暴發性心肌炎與普通心肌炎在組織學和病理學上並沒有特徵性差別，其更多的是一項臨床診斷。

一般認為，當急性心肌炎起病急驟，且進展迅速，很快出現嚴重心力衰竭、低血壓或心源性休克，需要應用正性肌力藥物、血管活性藥物或機械循環輔助治療時，可以診斷為暴發性心肌炎。

Tips

血液動力學不穩定是暴發性心肌炎最為顯著的特點。竇性心動過速是暴發性心肌炎患者早期最敏感的臨床線索；

通常>100 次/min，甚至可達 160 次/min，在行臨床評估時，除了血壓，更要盯緊心率。

所有暴發性心肌炎患者均立即停葯，且需終身停葯。

暴發性心肌炎患者均應立即予大劑量激素衝擊治療；常規劑量為甲潑尼龍 1-2 mg/kg/d，最高可用至 1 g/d，如患者對激素反應性差，還可加用麥考酚酯等免疫抑製劑。

如病情需要，均應儘早給予生命支持治療，包括 IABP、ECMO、呼吸機、CRRT 等。生命支持治療是暴發性心肌炎各項治療措施的重中之重。

2016 年 12 月美國范德堡大學醫學中心的 Douglas B. Johnson 教授首次在《新英格蘭》報導了 2 例免疫檢查點抑製劑誘發暴發性心肌炎的病例 2。

兩名轉移性黑色素瘤患者均在接受 nivolumab + ipilimumab 聯合治療後出現疲乏、呼吸困難等不典型心臟受累表現。

實驗室檢查顯示肌鈣蛋白水準顯著升高，心肌活檢鏡下可見局灶性 T 細胞浸潤，提示為淋巴細胞性心肌炎。

患者在入院 24 小時內即給予經驗性大劑量激素衝擊，並輔以臨時起搏、機械輔助生命支持治療等積極搶救措施，但均因病情危重且進展太過迅猛，最終不治去世。

值得格外注意的是，Douglas B. Johnson 後續利用 T 細胞受體測序技術（TCR Seq）進一步繪製了患者心肌局部浸潤灶的免疫學特徵。

驚奇地發現：兩名患者心肌組織中浸潤的 T 細胞克隆竟與腫瘤組織保持高度一致，這預示著患者致命的「心臟免疫暴走」很可能是一場「殺敵一千、自損八百」的交叉反應。

癌症免疫治療已經進入精準、聯合、多樣化的 2.0 時代，在「免疫抗癌」的同時高度警惕心臟的「免疫暴走」，能儘早識別並實施全方位救治, 以提高救治存活率。

題圖：站酷海洛plus

文章配圖：參考文獻

參考文獻：

1. Wang DY, Salem JE. Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA oncology. 2018;4:1721-1728.

2. Johnson DB, Balko JM. Fulminant Myocarditis with Combination Immune Checkpoint Blockade. The New England journal of medicine. 2016;375:1749-1755.

3. Moslehi JJ, Salem JE, Sosman JA, Lebrun-Vignes B and Johnson DB. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis. Lancet (London, England). 2018;391:933.

4. Brahmer JR, Lacchetti C. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. Journal of clinical oncology : official journal of the American Society of Clinical Oncology. 2018;36:1714-1768.