路易體癡呆的診斷——從臨床，影像到病理

路易體癡呆（dementia with Lewy bodies, DLB）是以波動性認知功能障礙、反覆發作的視幻覺和自發性錐體外系功能障礙為主的智能減退綜合征，以路易小體（LB）為病理特徵的常見神經變性疾病。儘管發病率不低，但卻很容易誤診。

路易體癡呆流行病學及病因

據數據統計，路易體癡呆( DLB )65歲以上老年人患病率3.6-6.6%，佔癡呆患者10-20%是僅次於AD的位居第2位的變性性癡呆。起病年齡在50-80歲，平均患病年齡74.7歲。男性多於女性，病程一般6年，進展比AD要快。

DLB的病理標誌是LB。LB主要由不溶性α-突觸核蛋白異常聚集組成。導致α-突觸核蛋白由正常可溶狀態成為異常摺疊的絲狀蛋白的因素及過程，可能是發病的中心環節。另外，載脂蛋白E4型等位基因(ApoEε4)也可能是DLB的危險因素。

病例1:

男性，82歲，病程11年。

現病史：1988年 (71歲)出現記憶減退：不認識子女，常用物品不易找到，購物忘記付錢。1992年配偶去世後，記憶力減退加重，變得孤僻。

1994後出現視幻覺，看到「家裡來了兩個穿花衣服的女人，躺在身邊睡覺之後就出門了」，伴行動遲緩。雙上肢肌張力輕度齒輪樣增高。1年後病情進展嚴重，幻視、智能全面衰退。

1999年5月14日 (起病後11年)出現精神障礙，躁動不安，予奮乃靜及硝基安定治療，癥狀在2天內緩解，但5月17日服用過量硝基安定後意識不清後入院。入院時淺昏迷，測硝基安定血葯濃度200ug /L (正常70- 170ug/1)。

入院診斷， 安眠藥過量， AD合併帕金森病。1個月後因急性腦卒中伴多臟器功能衰竭死亡。

屍檢顯示，黑質、藍斑殘存神經細胞及額葉、頂葉、扣帶回、Meynert核等部位神經元胞漿內可見大量lewy包涵體，部分胞漿內有1個以上包涵體。雙側小腦扁桃體疝，左側大腦中動脈供血區皮質可見軟化灶，點片狀出血灶。神經病理診斷為lewy體癡呆，出血性腦梗死和小腦扁桃體疝。

以上是90年代初時候對患者做出的診斷及診治水準，直到2005年國際DLB工作組才規範了DLB的診斷標準，2017年7月，聯盟再次更新第四版DLB診斷標準。2017年的DLB診斷標準清楚劃定了臨床癥狀和標記物的界限。原來的支持特徵或提示特徵，進一步細分為了支持標記物、提示標記物和支持臨床特徵。

1. 必要特徵(診斷可能或很可能DLB所必須的

癡呆，漸進性認知功能下降，影響到正常的社交和工作能力。在疾病早期可能不出現顯著或持久的認知障礙，但通常出現在疾病的進展過程中。注意力，執行功能和視太空缺陷可能早期且顯著存在。

2. 核心特徵（診斷很可能DLB需要2個核心特徵，可能的DLB需要一個核心特徵）

1）波動性認知功能障礙，主要表現為注意力和警覺性隨時間的顯著變化；

2）反覆發作的形象生動的視幻覺 ；

3）快速動眼期睡眠行為障礙，可能發生在認知障礙出現以前；

4）一個或多個自發帕金森綜合征的核心癥狀，比如運動遲緩（速度或幅度的減小），靜止性震顫，肌強直。

3，支持臨床特徵(通常存在，但並不提高診斷的特異性)

對抗精神病藥物高度敏感；姿勢不穩；反覆的摔倒；短暫的或無法解釋的意識喪失；嚴重的自主神經功能障礙，如體位性低血壓、尿失禁；過度嗜睡；嗅覺減退；其他形式的幻覺；系統性妄想；抑鬱或焦慮；淡漠。

4，提示標記物

SPECT或PET提示基底節區多巴胺轉運體攝取減少；心肌造影提示MIBG攝取減低；多導睡眠監測確診的快速眼期睡眠行為障礙。

5，支持標記物

CT或MRE顯示顳葉內側結構相對保留；SPECT/PET灌注或代謝顯像提示枕葉廣泛攝取下降，伴或不伴FDG-PET顯像的扣帶回島征；EEG提示顯著的後頭部慢波伴周期性pre-α/θ節律改變。

6，很可能的DLB

1）2個或2個以上核心臨床特徵，伴或不伴提示標記物

2）僅有1個核心臨床特徵，伴1個或1個以上提示特徵，不能僅憑生物標記物診斷很可能的DLB

7，可能的DLB

1）僅有1個核心臨床特徵，但無提示標記物

2）有1個或1個以上提示標記物，但無核心臨床特徵

8，不支持DLB的特徵

1）存在任何可部分或全部解釋臨床癥狀相關的其他軀體疾病或腦部疾病包括腦血管病，雖然不能除外DLB或可能因混雜或多種病理改變導致臨床癥狀

2）帕金森綜合征為唯一的核心臨床特徵且在嚴重癡呆時首次出現

在新指南指導下，我們來看看病例2：

男性，82歲，教授，病程7年余。 因「進行性認知功能減退，精神行為異常4年余，行動遲緩2年余」於2011年4月入院。

2007年(78歲)起無明顯誘因出現近記憶力減退，伴精神行為異常，懷疑家裡有壞人，老伴有不忠行為，經常半夜起床去重複性關門， 間斷出現視幻覺如看見小鳥飛進房間，牆壁有蟲子爬。曾診斷「bv-FTD"。

2009年出現外出後找不到家門,並逐漸出現動作遲緩、言語笨拙及雙手抖動癥狀，多次無故跌倒,尿頻，便秘，查體發現體位性低血壓(立位時最低可至60/40mmHg )。擬診斷"AD」 服安理申、美金剛癥狀改善不明顯。

2009年7月出現夜間睡眠差、躁動，服用艾司唑侖後出現嗜睡。曾在外院診斷「精神分裂症" 給予奧氮賓士療，未規律服藥。2011年3月精神受刺激後出現迫害妄想，打罵老伴，夜間不眠，拒絕服藥。

入院後考慮變性病性癡呆，是否是lewy 體癡呆?經對症支持治療精神癥狀有改善，可主動與人打招呼，回答簡單問題。

2013年後出現四肢及頸部肌張力持續性增高呈後仰位，語言功能逐漸喪失，長期臥床。後多次出現肺部感染，2014年6月30日出現呼吸衰竭，予氣管插管，呼吸機輔助呼吸。7月8日因多臟器功能衰竭死亡。

屍檢顯示，顳、頂、枕葉輕度；扣帶回，島葉，杏仁核，內嗅皮質中度神經細胞脫失；伴有輕、中度膠質細胞增生。黑質，藍斑，迷走神經背核，三腦室旁核等嚴重神經細胞脫失伴膠質細胞增生。新皮層，邊緣系統，杏仁核，丘腦等廣泛分布皮層型路易小體(重度)腦室旁核及黑質，藍斑，迷走神經背核見經典型路易小體(大量) , 上述路易小體表達Ub、a-Synuclein蛋白。此外，腦乾網狀核及中縫核亦見大量a -Synuclein陽性路易小體。上述區域a -Synuclein陽性軸索密度稀少-中度不等。皮層及邊緣系統，丘腦，杏仁核等見Aβ陽性斑;但Neuritic Plaques密度稀少。

通過兩個病例來看，在早期病人沒有得到及時的診療。2011年著名的病理學家發表了一項研究，該研究做了1100名年齡大於70歲的癡呆患者屍檢研究，研究顯示，臨床診斷準確性非常低，只有10%診斷為很可能的或可能的DLB。

路易體癡呆診斷和鑒別

在路易體癡呆診斷中，特別是早期診斷，應該如何把握「三主征」，神經影像在早期診斷中的應用價值。

波動性認知功能障礙：波動性認知功能障礙早期發生率約58%，隨病情進展發生率可達75%。波動性表現可在數周內甚至1天內數小時有較大變化，異常與正常狀態交替出現。波動常伴明顯的注意力和警覺水準的變化。包括自發的周期性警戒損害和集中注意能力的下降，昏昏欲睡但能或不能意識到周圍的環境，數分鐘到1天，EEG可檢測警覺度和複雜的反應。

視太空能力：視知覺功能:物體大小辨別力，檢出重復出現的數字。視太空構圖比AD更差,物體裝配任務差。DLB的視幻覺可在疾病早期出現並持續到病程晚期，對於診斷DLB有重要意義。反覆發生的幻視內容鮮明生動具體，可伴有情緒反應、恐懼欣快等，多在意識水準低下時出現。Serby等分析了242例路易體癡呆患者, 發現僅39%患者存在視幻覺。

錐體外系功能障礙：錐體外系功能障礙發生率為75-80%,，20%可出現肌陣攣。手足和面部運動遲緩、肌張力增高和面具臉是DLB最常見的錐體外系表現。僅50%出現靜止性震顫。與PD相比，DLB一般為兩側同時發病。70%對L-dopa有短暫療效。

路易體癡呆與老年性癡呆的記憶障礙方面的區別？

路易體癡呆佔癡呆的20%左右，老年性癡呆即阿爾茲海默症佔50-60%，兩者都會出現記憶障礙。AD在病程初期即有記憶障礙的臨床表現，DLB則癥狀出現相對較晚。AD為情景記憶障礙，DLB記憶障礙形式多樣。藥物治療上DLB較敏感。DLB的認知障礙呈波動性。

帕金森病癡呆的精神癥狀視幻覺與路易體癡呆的視幻覺有何不同？ 臨床鑒別較困難，兩者鑒別通常採用「1年原則」，即帕金森綜合症1年內出現癡呆為DLB，一年後為PDD，在視幻覺表現方面並無太大差別，是路易小體產生時的神經元的缺失。

路易體癡呆、AD、FTD早期的鑒別

DLB認知障礙癥狀出現相對較晚，記憶障礙形式多樣，藥物治療較敏感；AD病程初期即有記憶障礙，情景記憶障礙為主。FTD是額顳葉萎縮的一組癡呆綜合征，在臨床表現上多為非流暢性失語，視太空能力、結構性任務能力和記憶力很少受影響，也可從基因篩選鑒別。

腦電圖對癡呆具有一定的診斷了鑒別作用

波動性認知狀態、意識改變在代謝性腦病中也是常見的表現，比如高氨血症、低血糖昏迷等，腦電圖也可表現為瀰漫慢波。在最新指南裡說得很清楚，DLB腦電圖典型改變是「顯著的後頭部慢波伴周期性pre-α/θ節律改變」，是指在瀰漫θ節律背景下，後頭部更為顯著的θ或δ波（例圖5），所以對於波動性認知障礙、意識改變的患者，伴有全腦瀰漫慢波但不是典型DLB腦電圖改變時，還要考慮到代謝性腦病、非驚厥持續狀態這些情況。

總的來說，DLB起病隱襲，出現典型臨床表現後往往治療欠佳，需要對前期癥狀早期識別。目前對該病無特效治療，鑒於α-突觸核蛋白是DLB發病的中心環節，針對α-突觸核蛋白的研究很多，期待未來有更多的成果出現。