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阿爾茨海默病早期篩查與診斷的這些問題,你知道幾個?

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阿爾茨海默病(AD) 是一種起病隱匿的進行性發展的神經系統退行性疾病,臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認等全面性癡呆表現為特徵,在全球有超過5000萬的患者。

9月7日,上海,中華醫學會第二十一次全國神經病學學術會議上,來自山東省立醫院神經內科的杜怡峰教授對阿爾茨海默病的早期篩查及診斷進行了深度解讀。

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背景

隨著老齡化社會的發展,進而引起了癡呆、認知障礙、失能等一系列社會問題,同時也加重了家庭負擔和社會負擔。阿爾茨海默病(AD) 就是目前中國老齡化社會面臨的重大疾病之一。

阿爾茨海默病患者,尤其是中重度患者的治療仍然困難重重,可採用的治療方法十分有限。究其原因是多方面的,但目前認為最關鍵的原因還是乾預時機的問題,因為既往的研究絕大多數研究都放在了AD的癡呆階段,但癡呆階段腦內神經元已經出現大量死亡丟失,治療難以逆轉疾病進程,這不得不使我們將研究的目光投向AD的更早階段,即癡呆前階段。

AD癡呆前階段分為pre-MCI和MCI兩個期,它們癥狀輕微尚未達到癡呆診斷標準,並且, Aβ、Tau等AD病理生理改變相對較輕,應該是AD乾預的較為理想的階段。為此,我們應重視AD的早期篩查與診斷,儘早發現輕微癥狀,特別是發現僅有腦部AD病理改變而無臨床癥狀的臨床前期AD。

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高危因素篩查與預警模型

MIND-CHINA:中國延緩老年癡呆和失能的隨機化對照多模乾預研究發現:

AD是由多種危險因素共同引起的一種複雜疾病。


遺傳危險因素:致病基因(PSEN1、PSEN2、APP);易感基因(APOE);

心血管危險因素:高血壓、糖尿病、糖耐量異常、高脂血症、房顫、心衰、心梗死和腦卒中;

生活方式危險因素:肥胖、飲食不規律、缺乏鍛煉、情緒波動等;

其他危險因素:年齡(衰老)、低教育水準、性別差異、激素水準、頭外傷、感染等。

常用的生存分析方法Kaplan-Merer方法

將生存時間由小到大-次排列, 在每個死亡點上,計算其期初人數、死亡人數、死亡概率、生存概序和生存率。

Log-rank方法

用於比較兩組或多組生存曲線或生存時間是否相同。檢驗統計最在大樣本時接近服從自由度為組數-1的卡方分布。

3Cox比例風險模型

分析多個潛在因素對生存時間或生存率的影響。危險因素通過影響各時刻的死亡風險(即危險率)而影響生存率,不同特徵的人群在不同時刻的危險率函數不同。

模型評價

校準(Calibration) :

Ability of a model to predict incidence of a disease in a group of individuals

1) O/E;

2) Hosmer一Lemeshow卡方檢驗。

判別(Discrimination):

Measures a model"s ability to discriminate at the individual level among thosewho develop disease from those who do not (AUC)

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早期臨床癥狀篩查

情景記憶

AD造成的病理改變早期首先累及內顳葉,而內題葉與情景記憶的關係最為密切,因而AD很早期就出現情景記憶的損害。

情景記憶是AD受損最早、最嚴重的認知域。

a) Logical Memory subtest from the Wechsler Memory Scale (邏輯記憶);

b) the California Verbal Learning Test (詞語學習);

c) the Free and Cued Selective Reminding Test(FCSRT) (自由線索回憶);

d)以士三個檢測在許多研究中對於早期診斷AD比較敏感。

在5年的隨訪中發現,聯合使用聽覺詞語學習測驗、延遲回憶、韋氏成人智測工具其癡呆預測的敏感性為75%,特異性為74%。

在10年的隨訪中,其癡呆預測的敏感性為78%,特異性為72%。

主觀記憶減退

AD臨床前期的主現記憶減退,即在AD臨床前期可以存在SMC,但沒有達到MCI的客觀損害程度。且這種認知下降是持續的,與急性事件無關,並非焦慮抑部,藥物濫用、感染以及系統性疾病等導致的。

SMC可能是MCI前( pre-MCI)階段,易發展為MCI甚至癡呆的危險因素之一;對於任何預防性試驗來說,SMC應該是一個比較好的開始點。

SMC可以用SCFQ來評估;廉價、無創。

輕度行為障礙

神經精神癥狀(neuropsychiatric symptoms, NPS)可以出現在癡呆的任何階段;而MBI發生在病呆前階段,可伴有或不伴有MCI,能夠預測癡呆的發生,提示癡呆進展速度。

2016年由國際阿爾茨海默病協會研究與治療組推出了一個新的MBI 臨床醫生

評定量表,主要包括以下五個領域:


1.冷漠/逼迫感/動機;

2.情緒影響/焦慮;

3.衝動控制能力/反饋調節;

4.適應社會能力;

5.想法/觀念的轉變。

研究表明,冷漠是輕度行為障礙的一個重要組成部分,可用於認知障礙死亡早期診斷,MBI-C量表是AD早期診斷重要工具。

語言能力

AD的言語障礙與癡呆嚴重程度呈正相關。

一項研究通過對81位AD患者進行FDG-PET檢測,發現語言識別記憶可能與內側顳葉和雙側額葉皮質相關。

抑鬱

抑鬱是阿爾茨海默病常見的神經精神癥狀之一,在AD的早期階段即可觀察到,可作為早期識別AD的臨床標誌。據統計,AD患者隨訪12個月內的抑鬱發病率約為13.29%。

抑鬱是阿爾茨海默病危險因素之一,增加AD患病風險,有抑鬱症等情緒障礙病史的老年人未來發生AD的風險比正常老年人高2-5倍。

嗅覺改變

嗅覺障礙與aMCI的發生及aMCI進展為AD密切相關;嗅覺檢測可用於AD的早期預測及診斷。

嗅覺障礙的出現是AD及DLB的早期標誌,嗅覺功能檢查可以幫助預測MCI向AD或DLB的轉換。

嗅覺障礙和海馬體積減小、內嗅皮層厚度薄、情節記憶差、注粉樣蛋白沉積增多有關。

視覺異常

研究發現在AD患者腦內發生的神經病理改變同時會出現在瞳孔、視網膜、晶狀體,脈絡膜、視神經。

視網膜標誌物:

①視神經纖維層和視神經,與正常人和MCI患者相比,AD患者中視神經纖維層(RNFL)變薄、視神經退化;

②視網膜血流量和脈管系統,與正常人和MCI患者相比,AD患者視網膜血管異常,如視網膜血管狹窄、血管遷回度增加,小動脈長度直徑比增加。

聽力異常

聽力系統的損害與MCI和AD的發生都存在相關性;

年齡相關的聽力損害(ARHI) 可作為癡呆發生的危險因素之一。

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認知損傷評估與篩查

神經心理測驗包括自測量表和他測量表,自測量表以《AD8》為代表,研究證實其具有良好的信度和效度,是識別早期癡呆的一項簡單敏感的篩查工具。他測量表較多,其中畫鍾試驗、MMSE和MoCA是屬於使用較多的評估和篩查工具,有很嚴格的操作流程和評分標準。

神經心理量表推薦:

a) 知情者評估:推薦AD8、IQCODE (16項版本)、Ecog (12項版本);

b) 客觀評估:簡易篩查推薦mini-Cog、 MMSE、MOCA、 MES (記憶與執行篩查量表);

c) 神經心理成套測驗:有條件的可選擇根據不同認知領域制定的神經心理測驗組合,如記憶功能選擇聽覺詞語學習測驗或邏輯記憶測驗、語言功能選擇Boston命名測驗或言語流暢性測會、注意功能選擇數字廣度測驗式數字-符號轉化測驗、太空功能選擇線方向判斷測驗式複雜國片模仿測驗,執行功能進擇連線測試或Stroop色詞測;

d)非認知評估推薦:NPI、 GDS、 ADL、 ZBI。

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生物學標誌物

生物學標記物檢測包括腦脊液(CSF)核心生物標記物和影像標記物。

腦脊液(CSF) 核心生物標記物研究發現:與正常對照相比,AD患者腦脊液Aβ42、T-tau、pTau、NFL(神經絲蛋白)有顯著差異,而外周血僅T-tau有顯著差異;對MCI轉歸的預測,僅腦脊液Aβ42、T-tau、pTau有價值。 聯合檢測CSF核心生物標誌物Aβ1-42、t-tau和p-tau將有效診斷AD患者,並發現MCI病例中的前驅型AD患者。ApoEe4基因型檢測可用於MCI患者危險分層,預測其向AD轉化的風險。

影像標記物又分結構影像學和功能影像,結構影像學則通過6種腦表面形態學參數(皮層厚度、腦溝深度、表面積、灰質體積、分維度和平均曲率)來區分aMCI和control。上述6種參數在左側大腦半球的預測準確性為76%,在右側半球的預測準確性為80%;具有預測意義的腦區主要分布在:左側內側顳葉、緣上回、右側頂下小葉。

功能影像則以內源性靜息態網路連接的改變有望成為AD的診斷標記物;相比於正常對照組,AD型癡呆的患者在默認網路、突顯網路、執行和語言網路系統中體現出改變。此外,分子影像還可利用PET顯示Aβ和Tau的分布,並根據分布的不同,利用量化的方式在AD臨床前期作出診斷,這是目前AD早期篩查和診斷的重要方法。

《215版中國癡呆與認知障礙指南》指出:

A級推薦 結構影像CT或MRI是進行癡呆診斷和鑒別診斷的常規檢查,對癡呆疾病隨訪結構影像有助於判別疾病預後和藥物療效。

B級推薦 對臨床診斷和鑒別診斷有疑惑的癡呆患者可以選用SPECT和PET檢查以提高準確率。

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臨床診斷標準

AD所致MCI核心診斷臨床標準:

首先確定是MCI→分析是否符合AD認知損害特點,排除其他疾病。若有客觀認知下降的證據或有基因突變(APP、PSEN),則更加支持診斷。

科研用標準:

②重度可能:一個Aβ類標誌物或一個神經元損傷標誌物中有一項陽性;

③不太可能:Aβ類標誌物及神經元損傷標誌物均陰性,此時常考慮尋找反應其他病理過程的生物標誌物;

④生物標誌性資訊不明確的情況。

總結


  1. 應重視AD的早期篩查與診斷,儘早發現輕微癥狀,特別是發現僅有腦部AD病理改變而無臨床癥狀的臨床前期AD。

  2. 現有的大多數研究顯示早期診斷和儘早、及時的乾預可能是目前最有前景的能夠有效延緩AD發生與發展的措施。

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