上萬次實驗失敗，換來一到兩種可能有價值的研究藥物，這也是在藥研圈中十分普遍的現象。新藥研發失敗率高，主要原因是它屬於從無到有的過程，是創造，而並非仿製。以往，科學家基於RNAi療法最早應用於臨床研究的是箭頭製藥公司（Arrowhead Pharmaceutical）的ARC-520。
B肝已終止新藥ARC-520，今年再登自然，淺談RNAi機制
值得一提的是，箭頭製藥公司從2011年開始研發這種RNAi治療劑，ARC-520也是全球首個治療慢性B肝感染的RNAi治療劑。在反覆失敗中總結經驗，是科研真諦！ARC-520，雖然這種研究藥物因在動物毒理學研究中，因發現了EX1賦形劑而終止了臨床開發，但該研究藥物在以往藥物設計和數據表現方向，實則可圈可點的。
在深入介紹RNAi治療劑ARC-520之前，小番健康先帶讀者了解一些基礎知識。B肝病毒聚合酶，它是一個比較容易出錯的逆轉錄酶，雖然保持HBV適應性的突變受到緊湊的3.2kb基因組的約束以及閱讀框重疊，但是，卻可以在NCBI GenBank數據庫中基因組每個位置尋找到其變異。所以，循著這個方向，siRNA選擇的第一個步驟就是通過計算分析，以鑒定高度保守序列。
箭頭製藥公司科研人員，利用了計算機分析並鑒定在每種HBV基因型中至少90%相同的17個核苷酸序列的片段。其中，19個鹼基對siRNA的第一個和最後一個位置，不被認為是靶序列選擇的必需條件。因此，所分析的序列是反義鏈位置2-18。保守序列傾向於在HBV基因組內重疊閱讀框的區域中。利用化學修飾的鹼基合成保守的siRNA序列，這麽做的目的是，避免觸發脫靶先天免疫反應，並進行了體外活性研究。
一種已終止研發藥物，為何再次讓科研人員應用於數學模型？
2021年1月，弗吉尼亞理工學院(Virgi年 Tech)數學系、美國芝加哥洛約拉大學斯特裡奇醫學院研究人員在nature 《自然》雜誌上，發表了關於了解基於RNAi的療法對HBeAg陽性的慢性B肝感染的抗病毒作用。其中主要使用的研究藥物，即已終止研發的ARC-520。雖然，ARC-520因與傳遞有關的毒性而被終止，但在這份登陸並發表在nature的研究人員描述，從總體結果表明，基於RNAi療法是有可能降低B肝表面抗原（HBsAg）水準，並誘導功能性治愈的。
值得注意的是，該研究人員還描述了，ARC-520可實現上述結果與患者的B肝e抗原（HBeAg）狀態無關。在這項研究中，研究人員開發了一套數學模型，以重現來自Heparc-2001研究的5名e抗原陽性患者中，單次服用ARC-520後，觀察到的HBVDNA、HBsAg和HBeAg動力學。結果表明，時間依賴性單劑量ARC-520，阻斷HBsAg和HBeAg的有效性在第1天左右超過96％，並在1-4個月內逐漸消失至50％。
本研究人員的結論是，這套多室藥代動力學-超聲動力學模型框架，可以幫助評估正用於針對全球慢性B肝病毒感染的RNAi藥物開發。通過這份今年初，發表在自然雜誌的數學模型所使用的研究藥物，即已終止開發的全球首個RNAi治療劑，也可以看出，RNAi依然是將來可能實現B肝功能性治愈的主要研究方向。小番健康認為，這主要與RNAi自身機制有直接相關。
RNAi，可以減少大量B肝表面抗原水準和其他HBV蛋白。這種方法利用的是一種催化機制，內源性RNA誘導的沉默複合物利用小干擾RNA（siRNA）或合成的等價物，以介導靶標的切割與siRNA互補的RNA。因此，這樣就能夠減少靶RNA和將要翻譯的蛋白質。提醒一下，RNAi治療劑ARC-520再次被科研人員建模，並不代表該研究藥物重啟臨床開發，重點是其前期所帶來的開發價值和失敗經驗，為後來者如，AB-729、RG6346、VIR-2218、JNJ-3989等RNAi研究藥物帶來經驗借鑒。返回搜狐，查看更多
責任編輯：
香港九龍灣馬來街興發大廈15樓D室