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研究人員發現新型B肝病毒核衣殼組裝抑製劑

11月9日,在舊金山舉辦的2018年美國肝病年會(AASLD2018)上,上海摯盟醫藥科技有限公司展示了一款具有全新化學結構的B肝病毒(HBV)核衣殼組裝抑製劑CB-HBV-001。目前全球在研的HBV衣殼蛋白抑製劑從化合物結構上主要分為兩大類:雜環二氫嘧啶(以Roche、東陽光的臨床在研化合物為代表)和磺醯胺類(以Johnson的臨床在研化合物為代表),而CB-HBV-001是具有全新骨架的吡唑類化合物。

摯盟醫藥披露的數據顯示,與雜環二氫嘧啶類及磺醯胺類化合物相比,CB-HBV-001具有良好的抗HBV活性(EC50=12nM,人原代肝細胞)及優秀的葯動學特性和安全性(小鼠NOAEL:800mg/kg/day,小鼠MTD: >2000mg/kg)。此外,CB-HBV-001對臨床上出現的核苷類藥物耐葯的病毒均顯示出良好的抗病毒活性,CB-HBV-001與核苷類及干擾素類藥物聯用時,在抑製HBV DNA及HBsAg方面均顯示出良好的累加效應,表明CB-HBV-001具有克服核苷類藥物耐葯、與現有HBV治療藥物聯用達到更好治療效果的潛力。

特別值得關注的是,CB-HBV-001對於不同的核衣殼蛋白基因突變型HBV顯示了較強的抗病毒活性,尤其對雜環二氫嘧啶類及磺醯胺類核衣殼抑製劑耐葯的HBV(T33Q、T109I突變)也顯示出良好的抗病毒活性。這表明CB-HBV-001具有與雜環二氫嘧啶、磺醯胺類化合物不同的作用機制。

據醫藥魔術方塊了解,摯盟醫藥正在開展CB-HBV-001的IND申報研究,預計在2019年下半年遞交IND申請,2020年初將進入臨床研究。

B肝治療現狀

儘管可以通過注射B肝疫苗來預防B肝病毒(HBV)感染,但是全球目前仍有大約超過3億的HBV感染患者,有超過6000萬HBV感染患者處於肝硬化和肝癌風險之中。B肝病毒性肝炎已經成為全球公共衛生面臨的重要威脅之一。

目前C肝病毒(HCV)感染患者已經實現治癒,但是區別於HCV病毒的RNA單鏈結構,HBV是一類存在於細胞核內的結構更穩定、功能更複雜的DNA病毒,清除起來更加困難。在HBV的複製過程中,病毒DNA進入宿主細胞核,在DNA聚合酶的作用下,兩條鏈的缺口均被補齊,形成超螺旋的共價、閉合、環狀DNA分子(covalently closed circularDNA,cccDNA)。cccDNA是B肝病毒前基因組RNA複製的原始模板,一般認為,只有清除了細胞核內的cccDNA,才能徹底消除B肝患者的病毒攜帶狀態,這也是抗HBV治療的目標。

HBV核衣殼在病毒複製和病毒穩定性方面具有重要作用,核衣殼抑製劑通過抑製HBV病毒組裝和DNA複製以抑製病毒的複製,阻斷新肝細胞的感染,減少並最終消除感染的肝細胞,從而提高治癒率。

核衣殼抑製劑干擾HBV複製過程中的多個步驟

(From Krishan Maggon,noviratherapeutics.com - October 20, 2015)

現有的抗B肝病毒治療藥物主要包括免疫調節劑和核苷類似物。常見的免疫調節劑有干擾素(IFN);核苷類似物有拉米夫定、替比夫定、恩替卡韋、替諾福韋等。雖然這些藥物可以有效抑製病毒複製,但也具有明顯的局限性。譬如免疫調節劑中α-干擾素和聚乙二醇長效干擾素隻對30%的B肝患者有效,其治癒率約7%~8%;缺點也很突出,需要注射給葯、價格昂貴、感冒樣癥狀或失眠等副作用明顯,在臨床應用中受到很大限制。而核苷類藥物不具備徹底清除病毒的機制,停葯後病毒很快反彈,長期服用又很容易出現耐葯等問題。

由於現有的治療手段遠遠不能滿足B肝治療的臨床需求,抗B肝病毒新葯研發已經成為各大製藥公司的重點研究方向,核衣殼組裝抑製劑、免疫調節劑、siRNA、治療性疫苗……都成為了探索「治癒B肝」這一目標的方向。開發新靶點與新作用機理的藥物是研究B肝治癒方法的前提,但僅靠單葯是很難徹底清除病毒的,聯合用藥是目前業內比較認可的實現B肝治癒的策略。

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