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最全盤點:B肝直接抗病毒的在研新葯有哪些?

您將了解:

在研新葯的作用機制和研究動態

抑製HBV病毒附著/進入細胞

HBV進入抑製劑可用於預防暴露後感染,例如B肝母親的新生兒HBV感染者的肝移植受者。

近來發現的NTCP是一種膽汁酸轉運蛋白,在HBV進入宿主肝細胞過程中起關鍵作用,故是抑製HBV進入細胞的潛在靶點。

Myrcludex B可與NTCP受體結合,從而通過競爭性抑製阻止病毒的結合和進入。最近對24例HBV / HDV慢性感染患者進行的1b / IIa期試驗,隨機分為myrcludex B,PegIFNa-2a或聯合治療24周,結果顯示所有隊列中HDV RNA降低,而只有聯合治療患者HBV DNA降低。

此外,NTCP拮抗劑厄貝沙坦是目前用於治療高血壓的血管緊張素受體阻滯劑,已被證明可抑製HBV攝取,同時可預防體外細胞系中的cccDNA。但目前仍需更多臨床數據進一步確定進入抑製劑在HBV治療中的作用。

以病毒轉錄為靶(RNA干擾)

RNA干擾(RNAi)的作用機制是:利用雙鏈RNA降解mRNA或阻斷mRNA翻譯,從而抑製基因表達。目前已經開發出幾種阻斷HBV蛋白轉錄的小干擾RNA(siRNA),其中ARC-520,ARB-1467和ALN-HBV已經開始了臨床試驗。

在II期試驗中,ARC-520持續敲除HBV DNA和病毒抗原。然而,其毒性限制了ARC-520的進一步臨床開發。

針對ARB-1467的臨床試驗發現單次給葯後及多次給葯後HBsAg水準降低,即有較好的B肝表面抗原清楚效果。

ALN-HBV目前正處於I / II期臨床試驗階段。

基因編輯策略

基因編輯策略:cccDNA形成抑製劑/滅活劑。

我們之前也提到,想要徹底治癒B肝,其實是要清除肝內cccDNA,而目前還沒有找到有效手段,所以只能達成功能性治癒。根除HBV的藥物旨在破壞cccDNA的形成,抑製其轉錄,或完全從宿主中消除它。

體外研究結果提示二取代磺胺類藥物,包括CCC-0975和CCC-0346,可以破壞rcDNA中cccDNA的形成。

PEG-IFN通過翻譯後修飾抑製cccDNA轉錄;與其他可以翻譯後修飾的化合物一樣有cccDNA抑製的治療前景。

最近,CRISPR / Cas9系統有望作為CHB感染的潛在治癒策略。一些研究報導了體外培養肝細胞和小鼠中使用CRISPR / Cas9對HBV DNA的穩定靶向和切割。然而,這種技術仍需要進行病毒靶標的特異性和脫靶效應的分析。

核衣殼組裝抑製/核心抑製劑

包括第三代4-H雜芳基二氫嘧啶(HAPs,如BAY 41-4109和GLS4)在內的核心抑製劑,通過抑製RNA衣殼化和衣殼分解來影響細胞核中cccDNA。

小鼠研究表明,BAY 41-4109有效地減少了HBV DNA的複製,但在治療結束時HBV DNA複製迅速反彈。

GLS4抑製阿德福韋耐葯HBV株的複製,目前正在進行II期臨床研究。

HBsAg釋放抑製劑

高度穩定的核酸聚合物(NAP)是含有硫原子的寡核苷酸,可作為廣譜病毒附著/進入抑製劑。REP-2055,REP-2139和REP-2165等已被證明可以阻止HBsAg從感染的肝細胞中釋放。HBsAg釋放抑製劑有望成為治療HBV的藥物。


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