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Nivolumab聯合治療性B肝疫苗GS-4774降低HBsAg效果顯著

現有研究認為,在慢性HBV感染者中,T淋巴細胞免疫應答受到抑製是導致HBV無法控制或清除的原因之一。這些患者中最常表達的抑製劑為程序性死亡受體1(PD-1),尤其是在肝內T淋巴細胞。

為評估增加T淋巴細胞頻率和活性是否能提供持續控制HBV這一假設,紐西蘭奧克蘭臨床研究中心和吉列德科學公司的研究人員進行了一項聯合研究。研究人員採用 PD-1 免疫檢查點抑製劑 nivolumab 單葯或聯合治療性B肝疫苗 GS-4774 在病毒抑製的 HBeAg 陰性慢性乙型肝炎患者中進行了評估(ACTRN12615001133527),相關研究結果發表在近期的 《Journal of Hepatology》 雜誌上。

Nivolumab 是全球首款獲得批準臨床應用的 PD-1 抑製劑,在該項 Phase 1b 期臨床研究中,納入了病毒已獲抑製的 HBeAg 陰性無晚期肝纖維化的慢性乙型肝炎患者作為受試對象。患者接受單劑量 nivolumab 0.1 mg/kg (Sentinel A; n=2),0.3 mg/kg (Cohort A; n=12), 或在基線時和第4周接受40酵母部門的 GS-4774,第4周時先用GS-4774,後用 nivolumab 0.3 mg/kg (Cohort B; n=10)。

研究的首要終點為觀察 12 周的 nivolumab 用藥後 HBsAg 變化情況,使用混合作用模型進行重複性檢測。用藥24周後進行安全性和免疫學變化評估,包括受體佔有率,使用流式細胞術和ELISpot進行體外反應檢測。

整個研究過程沒有出現 grade 3 或 grade 4 級不良反應事件或重度不良反應事件。所有評估的患者在輸注6-12周後保留T淋巴細胞PD-1受體佔有率,平均總數為0.1,0.3 mg / kg 組群為76%(95%CI 75,77),並且各隊列之間未觀察到顯著差異(P=0.839)。

接受0.3 mg/kg nivolumab 不使用和使用 GS-4774 的患者的 HBsAg 平均下降分別為-0.30(95%CI: -0.46~-0.14)和-0.16(95%CI: -0.33~0.01)log10 IU / mL。

研究顯示患者的 HBsAg 水準顯著低於基線狀態(P=0.035),3 名患者在研究結束時下降 > 0.5 log10。

1名患者的 HBsAg 從基線時 1173 IU / mL下降至第20周時無法檢測到,在第4周時出現ALT升高(3級),並在第8周時消退,伴有第24周外周 HBsAg 特異性T淋巴細胞顯著增加。

研究人員在結論中認為,在病毒抑製的 HBeAg 陰性患者中,檢查點抑製劑耐受性良好,能使大多數患者HBsAg 下降,並使1名患者 HBsAg 持續消失。

據此前發表在6月份《 Gastroenterology 》上的研究結果顯示,治療性B肝疫苗跟替諾福韋(Viread)聯合用藥可增加未經治慢B肝患者的乙型肝炎特異性T淋巴細胞免疫應答。該項研究為開放標籤的多中心 phase 2期臨床研究,旨在評估 GS-4774 的安全性和有效性。

更早前的研究已經證實治療性B肝疫苗 GS-4774 單藥用葯對降低 HBsAg 用處不大,但最新的研究發現用 GS-4774 治療性B肝疫苗治療的患者通過HBV特異性細胞毒性T淋巴細胞應答可顯著增加干擾素γ,腫瘤壞死因子和白細胞介素2的產生。

可見,PD-1 抑製劑 Nivolumab 跟治療性B肝疫苗 GS-4774 的聯用可觀察到 HBsAg 的降低,或許綜合兩者的作用機制採用兩者聯合用藥的研究也是未來的重要方向之一。

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