循環腫瘤DNA可提前兩年預知乳腺癌複發！ | 乳腺癌資訊

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乳腺癌一周資訊第10期，Clin Cancer Res三連發！

文丨鯨魚

• ctDNA提前兩年預知乳腺癌複發，爭取治療時間

• 乳腺癌中樞神經系統轉移新方案，聯合間歇給葯

• LRP6N成為乳腺癌肺轉移標誌物，或可用於治療

01

ctDNA提前兩年預知乳腺癌複發，

爭取治療時間

目前，對於尚未發生轉移的乳腺癌患者的標準治療主要是手術，同時還會採用術前、術後的輔助治療以消除k可能的微小殘留病灶（minimal residual disease, MRD）。然而，即使在標準治療之後沒有發現殘留疾病的證據，仍然有30%的女性會在治療後複發，並最終死於乳腺癌轉移。雖然目前的指南建議患者在治療結束之後需要定期進行隨訪，但影像學檢查可能會出現假陽性或假陰性結果，血清腫瘤標誌物CA15-3則存在較大的局限性。

為了找到能夠更敏感、更早識別乳腺癌複發患者的檢測手段，最近來自英國帝國理工學院（Imperial College London）的研究將目光投向了循環腫瘤DNA（circulating tumor DNA, ctDNA）。

研究招募了49名接受過手術和輔助治療的原發性乳腺癌患者，每6個月收集一次她們的血漿樣品，持續長達4年，共計獲得了208份樣本。對於這些樣本使用超深度測序（ultra-deep sequencing）的方法個性化地檢測了16種原發腫瘤全外顯子測序數據（primary tumor whole exome data）中發現的突變。

圖1 49名患者的ctDNA檢測結果

在長達4年的研究過程中，共有18名患者不幸複發，不過幸運的是其中的16名患者在臨床或影像學能夠檢測到疾病之前就發現了相應的ctDNA改變，提示這一檢測手段的敏感性為89%。同時，在31名沒有出現複發患者的156份樣本中均沒有出現ctDNA的陽性結果，提示這一檢測手段的特異性可能達到100%。

在這些患者中，ctDNA能夠提前0.5-24個月發現乳腺癌複發，提前的中位時間為8.9個月。研究中有兩名患者並未提前從ctDNA中獲得複發的信息，其中一名患者僅有局部複發，而另一名患者則是出現了骨轉移並且在采血前13天進行了化療。研究人員認為這或許能夠解釋ctDNA在這兩名患者中的假陰性結果。

圖2 ctDNA能夠提前發現乳腺癌的複發

研究人員認為，患者特異性的ctDNA分析可以成為乳腺癌患者疾病監測的敏感和特異性方法。不過，ctDNA超深度測序的成本仍然是限制這一技術應用的主要障礙，使用較為大量的血液樣本可以提高檢測的靈敏度，在5 mL血液中檢測到1個ctDNA。同時，這一手段只能檢測到從最初腫瘤的複發，對於第二個原發性的腫瘤檢測無效。不過，早期發現複發，為患者最多提供長達兩年為治療乾預窗口，使得這一檢測手段仍然很有吸引力。

02

乳腺癌中樞神經系統轉移新方案，

聯合間歇給葯

乳腺癌的中樞神經系統（CNS）轉移與其總體生存率較低有關，其中HER2陽性的乳腺癌患者發生CNS轉移的比例較高。抗HER2治療雖然能改善患者的生存，但由於這些藥物穿透血腦屏障的能力不明，同時臨床試驗往往會排除已經發生CNS轉移的患者，因此有關的臨床數據十分有限。

最近來自美國密歇根大學的研究假設較高劑量的拉帕替尼（lapatinib）更可能突破血腦屏障，從而改善乳腺癌CNS轉移患者的療效。不過，由於拉帕替尼和卡培他濱（capecitabine）均有較為嚴重的胃腸道毒性，同時在標準治療中額外給予高劑量拉帕替尼的毒性實在太大，因此本次的I期臨床隨機試驗評估了兩種不同的間歇給藥方案的潛在治療效果和患者的耐受性。

圖3 給藥方案以28天為一個周期

研究使用了Norton-Simon數學模型評估了3天大劑量拉帕替尼+11天休息以及7天大劑量拉帕替尼+7天休息兩種方案在11名CNS轉移的乳腺癌患者中的療效。11名患者中，4名患者為大腦轉移（36％）5名患者未軟腦膜轉移（45％）和2名患者未脊髓內轉移（18％）。3級的噁心和嘔吐限制用藥劑量的主要毒性反應，研究中是拉帕替尼的最大耐受劑量為1500 mg BID，有3名患者能夠耐受這一治療超過6個月。

圖4 11名中3名患者耐受超過6個月

這項I期臨床隨機試驗的結果表明，在卡培他濱間歇給葯期間，患者可以耐受額外的高劑量拉帕替尼。在已經出現CNS轉移或沒有CNS轉移的乳腺癌患者中均發現了這一療法的抗腫瘤作用。這一給藥方案對於CNS轉移的HER2陽性乳腺癌患者有效且可行，具有進一步研究的價值。

03

LRP6N成為乳腺癌肺轉移標誌物，

或可用於治療

乳腺癌相關的死亡是大多與轉移有關，乳腺癌最常見的轉移部位是肺。由於轉移可能在乳腺癌發展的任何階段發生，這使得患者常常處於擔心遠處轉移的憂慮之中。腫瘤細胞想要發生轉移首先要從原發部位逃逸，在血液中存活並最後在遠處的器官中形成新的腫瘤。 目前已經發現了一條SDF-1/CXCR4信號通路與乳腺癌轉移有關，能夠促進其肺轉移。

最近的來自同濟大學的研究發現了跨膜蛋白LRP6對於乳腺癌肺轉移的獨特意義。LRP6被認為能夠激活Wnt/β-連環蛋白信號傳導途徑，從而促進腫瘤的發展。研究檢測了SDF-1/CXCR4和LRP6的表達和功能以及它們在細胞內以及小鼠中與乳腺癌的關係，發現了抑製LRP6對於乳腺癌潛在的治療作用。

研究發現，LRP6的胞外域（LRP6 ectodomain, LRP6N）能直接與CXCR4結合併競爭性地抑製SDF-1與CXCR4結合，從而起到抑製SDF-1/CXCR4信號通路的作用。

研究人員使用4T1乳腺癌細胞構建了乳腺癌的小鼠模型。隨後在SDF-1/CXCR4信號通路被抑製的乳腺癌小鼠模型中發現，其相關的肺轉移減少，同時小鼠的生存期也明顯延長（p=0.0043）。反之，在LRP敲除的小鼠中，由於SDF-1/CXCR4信號通路被激活，促進了乳腺癌的肺轉移，乳腺癌小鼠也因此更早死亡。

圖5 LRP6N阻止了肺轉移，延長了小鼠的生存期

研究還納入了295名在15-75歲之間的乳腺癌患者，檢測了其CXCR4表達水準以及血清中的LRP6水準。結果顯示，具有較高CXCR4表達的乳腺癌患者預後不良，而較低的LRP6表達水準將進一步會加劇這一現象，但較高的LRP6表達則能改善這些患者的預後。在小鼠和人類的血清中均能發現LRP6N的分泌，然而在乳腺癌的小鼠模型或人類乳腺癌患者中，如果腫瘤發生了轉移，那麼這一蛋白的水準就會有所下降。

圖6 LRP6水準較低的患者預後較差

研究人員指出，LRP6可能不僅能起到一定抑製轉移的作用，在乳腺癌患者中，這一蛋白還能夠作為是否發生轉移的血清標誌物得到應用。此外，LRP6作為一種Wnt通路的激活物，還能將Wnt信號傳導與SDF-1/CXCR4信號傳導兩條與腫瘤發展相關的信號通路聯繫起來。

參考文獻

[1]Coombes C, Page K, Salari R, et al. Personalized detection of circulating tumor DNA antedates breast cancer metastatic recurrence. Clin Cancer Res. 2019 Apr 16. pii: clincanres.3663.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3663.

[2]Morikawa A, de Stanchina E, Pentsova E, et al. Phase I study of intermittent high dose lapatinib alternating with capecitabine for HER2-positive breast cancer patients with central nervous system metastases. Clin Cancer Res. 2019 Apr 15. pii: clincanres.3502.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3502.

[3]Zhang J, Chen J, Wo D, et al. LRP6 ectodomain prevents SDF-1/CXCR4-induced breast cancer metastasis to lung. Clin Cancer Res. 2019 Apr 22. pii: clincanres.3557.2018. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-18-3557.

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