哪些乳腺癌肝轉移患者更適宜手術？我國學者研究揭曉答案 | 肝膽胰腫瘤資訊

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第13期肝膽胰腫瘤資訊~

本期提要

• 丙型肝炎病毒（HCV）臨床治癒患者的肝癌風險並未完全消退。
  

• 乳腺癌術後肝轉移手術治療，哪些患者獲益明顯？

• 循環腫瘤細胞DNA檢測在早期胰腺癌預後中作用顯著。

01

HCV臨床治癒患者的肝癌風險並未完全消退

HCV患者經直接抗病毒藥物（DAA）治療後出現病毒持續應答（SVR）是否意味著不會發生肝細胞癌（HCC）？來自休斯頓德巴克退伍軍人醫療中心的研究者，回顧性分析了美國退伍軍人事務部（VA）企業資料庫（CDW）和中心癌症登記處（CCR）的國家數據，發現該部分患者HCC風險並沒有消退。文章發表在《Hepatology》。

研究者回顧了18076例經DAA治療達到SVR的HCV患者，這些患者在DAA治療之前或期間未發生HCC。

數據顯示，DAA起始時的平均年齡為61.6歲，男性佔96.5%，白人佔49.6%，非裔美國人佔36.5%。共有38.4%的患者在基線時有肝硬化，另有11.7%的患者的纖維化（FIB）-4值為>3.25（提示進展期纖維化）。

DAA治療的主要方式包括：索非布韋（不含雷迪帕韋）（6.5%）、西咪匹韋（0.6%）、雷迪帕韋/索非布韋（68.7%）、帕利瑞韋/利托那韋聯合治療（23.5%）和達克拉他韋（0.7%）。

在平均2.93年的隨訪中，共診斷出544例HCC。肝癌1年、2年和3年的累積風險分別為1.1%、1.9%和2.8%。第一季度HCC發病率為1.23/100人年，第二至第四季度為0.99-1.12/100人年。在研究期間的最後兩個季度，該指數再次升至0.95至1.00/100人年（圖1A）。

其中肝硬化患者的HCC發生率為1.3-2.3/100人年（圖1B），在大多數季度都高於1.5/100人年，明顯高於無肝硬化者。肝硬化患者1年、2年和3年的HCC累積發生率分別為2.2%、3.8%和5.6%。

圖1. 整體及肝硬化亞組患者的HCC風險

肝硬化與HCC風險密切相關（OR 4.13，95%CI 3.34-5.11）。肝硬化患者HCC的季度發病率在1.00-1.23/100人年和1.5-2.3/100人年之間保持穩定。

無論是肝硬化還是非肝硬化患者中，持續出現高FIB-4/APRI比值升高的患者肝細胞癌的風險均顯著增加，而除基線FIB-4/APRI較高的患者外，大多數肝硬化患者的HCC發生率仍較低，該亞組HCC發生率為0.4-1.6/100人年。

HCC風險在飲酒、高齡和感染以及HCV基因3型的患者中相對更高。而大多數早期肝纖維化患者風險相對較低且穩定。

作者認為，HCV經DAA治療成功的患者， HCC風險並未完全消退，尤其是在肝硬化FIB-4/APRI評分較高患者中。這些數據對已治癒HCV患者的HCC監測具有重要意義。

02

乳腺癌術後肝轉移手術治療，哪些患者獲益明顯？

哪些患者可以從乳腺癌肝轉移（BCLM）手術切除中獲益？來自上海復旦大學附屬腫瘤醫院肝膽外科與乳腺外科的研究者發現，肝轉移發生在乳腺癌術後2年以後的患者行轉移灶手術切除的生存獲益更加明顯。研究發表在《Clinical and Translational Oncology》。

研究者回顧分析了67例接受部分肝切除的BCLM的患者，行肝切除時平均齡為51.2歲。

• 術後1年、3年、5年總生存（OS）率分別為93.5%、73.7%、32.2%，中位OS為57.59個月（圖2A）。

  
  

• 激素受體陽性患者中位OS為57.59個月，而雌激素受體（ER）和孕激素受體（PR）均陰性的原發性腫瘤患者的中位OS僅為35.15個月（p=0.001，圖2B）。

  
  

• 與較長時間間隔（>2年）相比，乳腺手術與BCLM診斷之間間隔較短的患者（2年以下）的OS相對更差，（中位OS：42.81 vs. 57.59個月，p=0.017，圖2C）。

  
  

• 此外，術中應用Pringle manoeuvre的患者OS較未應用的患者從42.81個月增加到57.59個月（p=0.016，圖2D）。

圖2 BCLM患者亞組生存曲線

Pringle manoeuvre 的應用（HR=0.117，p=0.044）和BCLM診斷與原發手術間隔時間（HR=0.178，p=0.033）是BCLM患者OS的獨立影響因素。

術後1年、2年和3年的肝內無複發生存IHRFS分別為62.8%、32.6%和10.9%，中位肝內無複發生存時間為13.47個月。腫瘤中分化（HR 0.259，p=0.027）和乳腺癌術後2年後發生肝轉移（HR 0.270，p=0.005）是肝內無複發生存（IHRFS）的獨立影響因素。

作者認為，某些BCLM患者可能從手術中獲益，而肝轉移發生時間較晚（大於2年）的患者則更適合行手術治療。

03

循環腫瘤細胞DNA檢測在早期胰腺癌預後中作用顯著

來自澳大利亞皇家墨爾本醫院腫瘤科的研究者發現，早期胰腺癌KRAS突變在循環腫瘤DNA（ctDNA）中的檢測對預後具有良好的預測作用，術後檢測到ctDNA的患者極易複發，應強化輔助治療。該研究發表在《Annals of Oncology》。

研究者共納入42例早期行根治性切除的胰腺癌患者，搜集患者術前、術後血漿標本，對ctDNA及腫瘤標本中KRAS突變進行檢測。

結果顯示，腫瘤樣本中91%（38/42）發現KRAS突變。在血漿樣本中，62%（23/37）的患者術前檢測到KRAS突變的ctDNA，37%（13/35）的患者術後檢測到KRAS突變的ctDNA。

81%（34/42）的患者接受了術後輔助治療。19例患者採用單葯吉西他濱治療，9例採用吉西他濱聯合卡培他濱治療，6例採用吉西他濱聯合紫杉醇鈉治療。平均隨訪38.4個月，27例（65%）患者複發，20例（48%）死亡。

圖3. 不同時期ctDNA檢測狀態患者的生存曲線

術前檢測到（陽性）ctDNA的患者中位無複發生存（RFS）為10.3個月，與未檢測到（陰性）ctDNA的患者（RFS未達到）相比，複發風險顯著增加（HR 4.1，p=0.002）（圖3A）。術前陽性者中位OS為13.6個月，與陰性（OS未到達）相比，死亡風險增加（HR 4.1，p=0.015）（圖3B）。

術後ctDNA血漿標本平均採集時間為6.3周（範圍為4-8周）。中位隨訪38.4個月後，其陽性預測值為100%，特異性和敏感性分別為100%和57%。

術後ctDNA陽性與陰性相比，複發時間縮短，分別為5.4個月和17.1個月（HR 5.4，p<0.001）（圖3C）；OS縮短，中位OS為10.6個月 vs 未達到（HR 4.0，p=0.003）（圖3D）。

多因素分析顯示，術後血漿ctDNA的檢出是複發（HR 6.3，p≤0.0001）和死亡（HR 7.5，p=0.002）的重要影響因素。

術前檢測到ctDNA，而術後檢測不到的患者中位RFS為12.2個月。在術前和術後均檢測不出ctDNA的隊列中，RFS中位數尚未達到（圖3E）。術前檢測到ctDNA，術後檢測不到患者的中位OS為15.9個月（圖3F）。

術後可檢測到ctDNA的患者中有13/13（100%）複發。其中7例接受了吉西他濱為主的輔助化療。

作者認為，早期胰腺癌根治性手術前和術後，KRAS在ctDNA中的檢測作為胰腺癌患者預後標誌物具有潛在的臨床應用價值，但需要進一步在RCT中驗證。對術後可檢測到ctDNA的患者應強化輔助治療，這些患者儘管接受吉西他濱輔助治療，但複發風險非常高。

參考文獻：

[1]Kanwal, F., et al. Long-term risk of hepatocellular carcinoma in HCV patients treated with direct acting antiviral agents. Hepatology, 2019.

[2]Lee, B., et al. Circulating tumor DNA as a potential marker of adjuvant chemotherapy benefit following surgery for localised pancreatic cancer. Ann Oncol, 2019.

[3]He, X., et al. Resection of liver metastases from breast cancer: a multicentre analysis. Clin Transl Oncol, 2019.

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