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循環腫瘤DNA(ctDNA)你不知道的那些事兒

作為2015年十大突破技術液體活檢檢測指標之一,ctDNA可被用對患者腫瘤動態及治療效果的評估,有助於醫生製訂精準醫療方案。基於其無創、無損、實時、多次的特點及高靈敏度和準確度等優點,ctDNA檢測是目前全球研究熱點之一。

ctDNA是什麼??

ctDNA(Circulating tumor DNA),即循環腫瘤DNA,是指人體血液循環系統中不斷流動腫瘤基因組的DNA 片段,這些片段攜帶很多關於腫瘤的信息,包括基因突變、缺失、插入、重排、拷貝數異常、甲基化等。

ctDNA主要有四大來源,包括:

1、壞死的腫瘤細胞

2、凋亡的腫瘤細胞

3、循環腫瘤細胞

4、腫瘤細胞外泌體。

其優勢就是在於,ctDNA是進入血液的腫瘤碎片,如果我們能從血液當中檢測出來,那麼就可以在影像可見的階段之前,提早預測到癌症腫塊。換句話說,ctDNA可用於檢測腫瘤早期診斷,進展過程,預後判斷及個性化用藥指導。

ctDNA有哪些優勢??

1、無創,無損,實時,多次;

2、當不能獲得腫瘤組織信息時,可以開展「液體活檢」;

3、假陽性率低,靈敏度高,準確度高,可用於腫瘤的早期診斷;

4、能夠對腫瘤的演化和適應性改變進行監控;

5、能夠對腫瘤病人的治療效果進行實時監控(尤其在追蹤腫瘤轉歸、轉移和複發等方面),並進行個性化的治療方案指導(如個性化靶向藥物用藥,個性化治療等)。

不必開刀

獲取ctDNA只需要抽血,不必開刀,降低了取樣給患者帶來的痛苦與風險。同時,由於取樣簡便,可以隨時、多次取樣。

真實還原

腫瘤存在空間異質性,局部的組織活檢難以準確反映腫瘤的全貌,全部的腫瘤病灶(原發灶和轉移灶)都會向血液中釋放ctDNA,因此基於ctDNA的液體活檢能夠真實地還原腫瘤全景。

實時反映狀態

目前,ctDNA檢測具有假陽性率低、靈敏度高、準確度高等特點。並且, ctDNA半衰期短,能實時反應腫瘤患者相應基因的狀態。

ctDNA在腫瘤治療中有哪些作用

ctDNA是一種高度靈敏、特異性的腫瘤新型標誌物,對患者ctDNA進行檢測,可以發現患者腫瘤發生變異的基因,為患者在早期診斷、用藥指導、耐葯監測、複發監測和預後指導等方面提供有效信息。

以非小細胞肺癌為例

在過去十年中,對非小細胞肺癌(NSCLC)的理解發生了重要的變化。現在證實,NSCLC具有不同的分子亞型。現在醫生認為,針對NSCLC的個性化治療,應該是利用這些分子亞型匹配相對應的靶向療法。表皮生長因子(EGFR)突變和ALK易位被認為是NSCLC治療最有效的靶點。但是EGFR和ALK的突變數量是多種多樣的,並且我們檢測到的突變類型還在不斷地增加。因此,現代科學家們利用基於NGS的ctDNA技術,從患者血液中可以獲得ROS1,BRAF,KRAS,HER2-,c-MET,RET,PIK3CA,FGFR1和DDR2的突變信息,從而利用這些突變信息為患者選擇合適的靶向療法。2014年Nature-scientific report是權威綜述:綜合2006-2013年關於血清/血漿遊離核酸檢測EGFR突變的大量臨床研究,認為遊離核酸用於EGFR突變檢測具有充足的臨床診斷準確性,是用於非小細胞肺癌病人檢測的一種有意義的方法。

以乳腺癌為例

乳腺癌轉移確診後,患者已經很少能夠徹底治癒。但是現在,我們可以利用含有腫瘤染色體異質性的ctDNA來對乳腺癌進行檢測。在H Saal教授的研究中,他們對20例早期確診的原發性乳腺癌患者進行了監測和長期隨訪。通過NGS和液體數字PCR聯合使用的方法,他們能夠覆蓋很多低信號的全基因組測序結果,並且首次發現,在手術後,ctDNA監測是高度精確的,其成功監測預示了93%的複發病人以及100%的沒有複發的病人。基於ctDNA的監測中,轉移患者的平均生存期是11個月,而在患者的長期不進展期的時候,是沒有檢測到ctDNA的。因此,ctDNA能夠預測不良生存期。這些發現表明,我們可以利用ctDNA來監測早期乳腺癌患者的轉移情況,並幫助修改治療方案,避免過度治療。

綜合來看,ctDNA在轉移性腫瘤監測,腫瘤突變類型的檢測等方面,都具有高精度,高靈敏度,高特異性的優點。加上該技術的無創性和簡便性,其在腫瘤治療中,預後,腫瘤精準療法等方面,為臨床治療和護理帶來一次質的飛躍。我們相信隨著技術的進步,腫瘤的治療會逐步走向精準化。

小知識

腫瘤液體活檢與組織活檢對比

液體(血漿/血清) 活檢的發展真是可以用日新月異來形容。

腫瘤液體活檢主要包括血液成分中的循環腫瘤細胞(circulating tumor cells,CTCs), cell-free tumor DNAs (ctDNA),以及外泌體(exosome)等。

血液與組織檢測相比優勢在於:血檢更加方便,快速,即時,便宜,微創。

更重要的是,血檢能夠挽救許多組織樣品(新鮮或FFPE)難以獲得,或組織樣品數量、質量達不到分子檢測要求的患者獲得靶向療法,或參與靶向藥物的臨床研究機會。比如,已經完成了超過30,000例血液樣本臨床測試的Guardant Health報導,血檢方法為高達50.2%的臨床患者獲得靶向治療提供了寶貴的基因突變信息。這些患者大多是組織樣品難以獲得,或者樣品質量不高,而無法檢測到靶向驅動基因的突變。


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