醫學研究中的性別偏倚，嚴重影響女性的醫療健康

01

動物試驗過多用雄性動物

美國加州大學心理系的Irving Zucker醫生髮表文章，指出目前醫學動物試驗中仍然存在嚴重性別偏倚，動物模型絕大多數使用雄性動物。由於臨床疾病研究大多以動物模型為基礎，由此得到的實驗數據將嚴重影響女性醫療健康的發展。

Irving Zucker醫生和同事分析2009年發表的近2,000個生物研究的動物試驗報告，發現其中80%存在性別偏倚，以神經科學（雄性：雌性=5.5：1）、藥理學（雄性：雌性=5：1）和生理學（雄性：雌性=3.7：1）最突出。3個被廣泛引用的免疫學雜誌中有75％的研究沒有具體說明使用試驗動物的性別。

比較疾病在人群中和試驗動物模型中的性別分布，兩者差距之大令人擔憂。例如，焦慮和抑鬱女性患病率比男性高兩倍以上，但動物模型中雌性動物比例不到45％；女性比男性更易發生中風，但研究中僅使用38％的雌性動物；某些甲狀腺疾病女性發病率是男性的7至10倍，但只有52％的動物模型使用雌性動物。

導致偏見的部分原因是因為擔心雌性動物得到的試驗數據不夠穩定，比如雌性大鼠的生殖激素周期導致大鼠各項生理指標不夠穩定，不適合作為試驗基準模型。但是2005年一項薈萃分析發現，不同品種的雌性大鼠經歷疼痛刺激後的反應並沒有比雄鼠更不穩定。已有眾多研究表明，動物模型中使用雌性動物的試驗數據有效可靠。也許「應重新評價認為雌性大鼠做動物模型增加數據變異性的假設」。

研究者認為糾正動物試驗中的性別偏倚，需要依靠強製而非自願的執行措施，比如期刊編輯審稿時應要求在研究報告中存在性別偏倚的作者在文章標題中註明試驗動物的性別信息，鞭策研究人員在研究中注意性別平衡。學術基金會批準研究經費時，應拒絕不願公開試驗動物性別信息的研究，優先考慮有不同性別入組並按性別分析數據的研究。這些措施將會幫助規範醫學動物試驗中的性別差異，使動物實驗的性別偏倚成為歷史。

02

醫學臨床研究存在性別偏倚

為促進臨床醫學對女性健康的研究，美國國立衛生研究院（NIH）20年前建立「婦女健康研究組」（Office of Research on Women』s Health，ORWH），國會也在17年前通過了《美國國立衛生研究院振興法案》。但在醫學研究中，女性仍然沒有獲得平等對待，臨床試驗中女性受試者比例過低，影響了女性健康的發展。美國西北大學的Alison M. Kim在《Nature》發表文章，提出在醫學臨床研究中存在性別偏倚（Sex bias）。

自1993年以來，參與NIH贊助的3期臨床試驗女性超過了男性，但這主要歸功與幾個大型單性臨床研究：乳腺癌、宮頸癌和子宮癌的臨床研究，阿司匹林和維生素E對婦女心血管疾病和癌症的研究，絕經後婦女長期健康的研究。總的來說，醫學研究中婦女人數仍然不足：2000年～2008年發表的心血管疾病臨床試驗報告中女性入組有限；2004年9個有影響力的醫學期刊發表的研究報告中，所有研究參與者中女性僅佔37％，其中藥物試驗女性24％，只有13％研究將數據按性別進行分析。

基因決定了疾病表現存在性別差異，如非小細胞肺癌患者的信號激活通道存在性別差異，男女表達疾病嚴重度的生物標誌物也不同。很多疾病在癥狀、發病年齡、病情嚴重程度、患病率等疾病各方面都存在顯著性別差異，如自身免疫性疾病（類風濕關節炎、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化症），精神疾病（抑鬱症、精神分裂症、孤獨症、飲食紊亂）和注意缺陷多動障礙、慢性疲勞綜合征，哮喘和多種癌症。

患者對藥物治療的反應也存在性別差異。例如，接受異丙酚或氧化亞氮麻醉後，女性通常更快醒來、恢復更慢、更易出現頭痛、噁心和嘔吐等副作用。麻醉師在進行麻醉劑量計算時必須考慮患者的性別及女性患者月經周期。2005年某項研究對1995年～2000年間申請的300個新葯發現，儘管藥物在吸收、代謝和排泄上有性別差異，但藥物說明書中推薦使用劑量並沒有男女區別，導致處方葯使用中發生副作用比例女性比男性高1.5倍。

與此同時，醫生對臨床醫療中性別差異的重要性缺乏足夠認識。2005年調查顯示，只有1/5醫生知道每年死於心血管疾病的患者女性多於男性。1996年美國內科學委員會曾建議：「內科醫生在接受培訓時應充分認識到性別差異對個人健康的影響」。但是其後一個10年的獨立調查顯示，美國只有少數醫學院校在課程中涉及到性別差異的相關知識。

儘管疾病表現和藥物反應都存在性別差異，臨床研究中女性入組情況和人群中實際的女性患病率並不匹配，對研究數據的分析也存在性別偏倚。心血管疾病是人群主要死亡原因，臨床研究中的性別偏倚特別嚴重。女性冠狀動脈疾病（CAD）患者的早期表現通常表現為異常疲勞、腹部不適、背部或頸部疼痛，按照基於男性臨床研究數據建立的疾病診斷標準，這些都屬於非典型疾病表現，女性患者接受關鍵檢查前難以確診而延誤了治療時機，生命安全受到潛在威脅。很多用於心臟病診斷的檢驗標準也是基於男性的臨床研究，例如運動心電圖和放射性核素心肌灌注顯像，在檢測女性疾病時無法達到和男性同樣的靈敏度。臨床治療也存在同樣問題，這意味著在臨床研究中的性別偏倚解決前，女性將被迫接受並非最佳的治療方案。

所有科學研究的參與者如學術期刊、監管機構、研究贊助者、研究人員和臨床醫生，都應該努力終止醫學臨床研究中的性別偏倚。首先，科學期刊應要求作者明確標明研究是否為單一性別，單一性別研究需要證明試驗設計的合理，並對研究數據進行性別差異分析。第二，監管機構和研究資金贊助機構應堅持在人類和動物試驗中男女同等參與權。研究人員需要考慮不同性別的數據分析。第三，最重要也是最具挑戰性的是，患者就診時，醫生應充分考慮到實驗室、臨床的所有性別差異相關知識，將其作為制定患者治療方案的重要考量因素。為此建議美國食品和藥物管理局強製要求所有藥品廠商，將藥品療效和不良反應的性別差異明確告知臨床醫生。醫生應接受更多關於性別差異臨床意義的繼續教育。類似項目如「婦女與心臟病」的醫師教育項目，在對婦科、產科醫生培訓高血壓診斷治療的性別差異後，相關病人的轉診率和諮詢率有了有明顯改善。第四，醫療機構應鼓勵更多女性參加臨床研究。美國西北大學的《婦女健康研究項目》提供了很好的模式，在該項目中註冊的女性在接受個人健康情況和生活方式的調查後，可以接受項目定期的健康諮詢並被推薦參加適合的臨床試驗。

總之，在醫學臨床研究中，完善設計，規範入組，消除性別偏倚，才能得到準確的研究結果，使患者從中獲益，為下一步真正實現個性化醫療奠定基礎。

03

醫學臨床試驗需要孕婦入組

國際醫學組織（International Organizations of Medical Sciences）制定的《國際醫療倫理規章》（International ethical guidelines）清楚地規定：懷孕婦女有權參加生物醫學臨床試驗。但在實際操作中，她們經常被排除在絕大多數藥品、疫苗、保健食品、自然健康產品和醫療設備臨床試驗之外，因為研究者害怕試驗乾預可能會損害發育中的胎兒。但在現實中，由於孕婦可能生病或生病的婦女可能懷孕，將孕婦排除在臨床研究之外在倫理和科學上都不可接受。

加拿大達爾豪斯大學的Fran?oise Baylis博士在《Nature》發表文章，指出由於孕婦在孕期中生理髮生系列變化，如血漿量、體重、脂肪代謝和激素水準都有增加，醫生無法根據男性和非懷孕婦女的數據推算孕婦的安全用藥劑量。這意味著當孕婦需要治療時，她的醫生往往沒有足夠的循證醫學的證據來提供安全有效的治療。例如近期某種針對H1N1疫苗的輔助用藥在臨床進行了廣泛測試，但孕婦又被排除在外。

04

合理的選擇有二：

選擇一：針對孕婦設計小型的Ⅰ期安全性試驗，和一般人群的Ⅲ期藥效試驗同時展開。通過錯時方法，孕婦和胎兒不會暴露於沒有通過Ⅰ期Ⅱ期臨床試驗的失敗藥物。

選擇二：一旦藥物安全地通過Ⅰ期Ⅱ期臨床試驗，孕婦參加Ⅲ期療效試驗，這需要加強孕婦的安全監測，類似於一個獨立的Ⅰ期安全性試驗。如果研究者和贊助廠商不願意，監管機構需要強製要求孕婦入組，並責成製藥公司進行後續研究以發現任何短期或長期藥物不良影響。

勸說孕婦參與臨床研究可能非常困難，因為人們印象中臨床試驗藥物通常風險較高，試驗組織者應該努力證明這是錯誤信息。對孕婦而言，良好設計的臨床試驗聯合適當隨訪，比「超適應症」使用處方葯更安全。

如果醫生有了臨床試驗的可靠證據，就可以為孕婦提供安全有效的治療，這項工作的意義是無法估量的。當前形勢下，孕婦或者未經治療，或者使用止痛劑、精神藥品、抗生素、利尿劑、疫苗等對自身和胎兒造成傷害，這對孕婦是不公平的，人們應該儘快行動起來儘快糾正現狀、解除限制，使臨床試驗有更多孕婦入組，為安全有效地治療孕婦提供循證醫學證據。

參考文獻：

Nature 2010;465:688-689

Nature 2010;465:689

Nature 2010;465:690

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