每日最新頭條.有趣資訊

2017年自身免疫性肝炎研究進展薈萃

首都醫科大學附屬北京友誼醫院肝病研究中心

肝硬化轉化醫學北京市重點實驗室

國家消化系統疾病臨床醫學研究中心

基金項目:北京市科技計劃項目

自身免疫性肝炎(AIH)

流行病學

由於種族和民族差異,各國統計的流行病學數據不一。據報導,AIH的全球患病率為4/10萬~42.9/10萬,發病率為每年0.67/10萬~2.23/10萬。與西方國家相比,亞洲AIH的患病率和發病率較低。

一項來自韓國的大型流行病學調查顯示,AIH患病率為4.82/10萬,男女比例為1∶6.4,平均年齡54.9歲,患病率最高的年齡段為60~69歲;發病率為每年1.07/10萬,發病率最高的年齡段為60~69歲(每年3.1/10萬)。 腹水、靜脈曲張破裂出血和肝細胞癌的發生率分別為1.4%、1.3%和2.2%。KIM BH, CHOI HY, KI M, et al. Population-based prevalence, incidence, and disease burden of autoimmune hepatitis in South Korea[J]. PLoS One, 2017, 12(8): e0182391.

發病機制

AIH的發病機制至今未完全闡明,一般認為是遺傳與環境因素相互影響的結果。全基因組關聯性研究(GWAS)證實,與AIH相關的遺傳易感位點主要包括:人類白細胞抗原(HLA)(尤其是HLA-DRB1)和2種非HLA(SH2B3、CARDl0)等位基因。

此外,一系列的動物研究提示:CD1d在T淋巴細胞上過度表達,可增強Ⅱ型自然殺傷T淋巴細胞和傳統T淋巴細胞之間的串擾,導致後者異常活化,進而引起慢性自身免疫性肝病的發生;WENG X, HE Y, VISVABHARATHY L, et al. Crosstalk between type II NKT cells and T cells leads to spontaneous chronic inflammatory liver disease[J]. J Hepatol, 2017, 67(4): 791-800.

Huang等首次確認了IL-17C/IL-17RE在AIH發生中的作用,抑製該軸的活性有可能成為治療該病的新型藥物靶點;HUANG J, YUAN Q, ZHU H, et al. IL-17C/IL-17RE augments T cell function in autoimmune hepatitis[J]. J Immunol, 2017, 198(2): 669-680.

在刀豆素A誘導的AIH小鼠模型中,證實了腫瘤壞死因子α誘導蛋白8樣因子2(TIPE2)對AIH的發生起保護性作用。上述研究結果為進一步研發AIH的治療藥物提供了新的思路。QIAN J, MENG Z, GUAN J, et al. Expression and roles of TIPE2 in autoimmune hepatitis[J]. Exp Ther Med, 2017, 13(3): 942-946.

診斷

臨床上,抗平滑肌抗體(SMA)被認為是1型AIH診斷的重要指標之一。但對於肝功能正常的患者而言,單純SMA陽性對於診斷AIH的臨床意義尚不清楚。

近來一項回顧性研究對此作出了闡述,該研究對202例SMA陽性、ALT水準正常(<55 U/L)的患者進行了長達12年的隨訪,有1例(0.5%)被診斷為AIH,45例初始ALT水準升高的SMA陽性患者中,22%隨後被確診為AIH。因此,在ALT水準升高的患者中,SMA陽性對於AIH診斷的預測值為22%;在ALT水準正常的患者中,SMA陽性對於AIH診斷的預測值低於0.5%。但是該研究結果需要進一步驗證。為了降低檢查成本,該研究建議對於單純SMA陽性的患者可每年進行1次肝功能監測。對於在隨訪過程中SMA陰轉的患者,可以適當的停止肝功能監測,但是此項建議缺乏相關的數據支持。HEALEY R, CORLESS L, GORDINS P, et al. Do anti-smooth muscle antibodies predict development of autoimmune hepatitis in patients with normal liver function-A retrospective cohort review[J]. Autoimmun Rev, 2016, 15(7): 668-672.

AIH患者中也偶爾出現抗線粒體抗體(AMA)陽性。一項多中心研究顯示,47例AMA陽性和264例AMA陰性的AIH患者的臨床表現及病理特徵相似;儘管AMA陽性患者似乎對免疫抑製治療更敏感(74% vs 59%,P=0.05),但不會改變患者的最終臨床結局。MURATORI P, EFE C, MURATORI L, et al. Clinical implications of antimitochondrial antibody seropositivity in autoimmune hepatitis: A multicentre study[J]. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017, 29(7): 777-780.

磁共振彈性成像在評價AIH患者的晚期肝纖維化和肝硬化方面也具有較好的表現。分別使用肝彈性值4.1 kPa和4.5 kPa診斷晚期肝纖維化和肝硬化的受試者工作特徵曲線下面積(AUC)分別為0.97、0.98,明顯優於實驗室檢查和傳統MRI。WANG J, MALIK N, YIN M, et al. Magnetic resonance elastography is accurate in detecting advanced fibrosis in autoimmune hepatitis[J]. World J Gastroenterol, 2017, 23(5): 859-868.另有一項研究提出31P磁共振波譜亦可以用於檢測AIH患者的炎症活動和晚期肝纖維化,但需要大樣本量的數據加以支持。PUUSTINEN L, HAKKARAINEN A, KIVISAARI R, et al. 31Phosphorus magnetic resonance spectroscopy of the liver for evaluating inflammation and fibrosis in autoimmune hepatitis[J]. Scand J Gastroenterol, 2017, 52(8): 886-892.

AIH簡化診斷標準主要是基於自身抗體陽性、血清IgG升高、血清病毒學標誌物陰性和組織病理學特徵。根據這一標準,病理上需同時存在界面性肝炎(匯管區淋巴細胞/漿細胞延伸到小葉內)、細胞穿入和玫瑰花結這3種病變才能被評為2分,否則病理評分只能為1分。然而,細胞穿入現象和玫瑰花結對於AIH的診斷缺乏敏感性。

一項回顧性研究納入了88例AIH、20例PBC和13例非自身免疫急性肝炎患者,使用改良的組織學評分標準(基於炎症活動、漿細胞浸潤程度和銅/CK7染色結果,摒棄了原有評分中的細胞穿入和玫瑰花結),評為2分的患者從8%增加到77%,而總體簡化評分符合AIH者從46%增加到86%,但對照組的總體簡化評分並沒有增加。因此,改良後的組織學評分增加了AIH診斷標準的敏感性,有可能使更多的AIH患者得到早期診斷和及時治療,從而減緩疾病進展,且並沒有降低特異性。BALITZER D, SHAFIZADEH N, PETERS MG, et al. Autoimmune hepatitis: Review of histologic features included in the simplified criteria proposed by the international autoimmune hepatitis group and proposal for new histologic criteria[J]. Mod Pathol, 2017, 30(5): 773-783.

治療

AIH的標準治療方案潑尼松(龍)硫唑嘌呤(AZA)聯合治療。對標準藥物治療有應答的AIH患者,經過長期藥物治療,肝纖維化或肝硬化可以逆轉。

近期一項納入101例AIH患者的回顧性研究發現,63例患者(62.4%)發生肝纖維化逆轉;21例診斷為肝硬化(Ishak 6期)的患者,治療後再次肝穿刺證實僅剩5例仍有肝硬化。同時研究者指出,AIH患者中肝纖維化逆轉到某一分期後,繼續治療不會再發生逆轉,而其中的機制仍需進一步的研究加以探索。BORSSND, PALMQVIST R, KECHAGIAS S, et al. Histological improvement of liver fibrosis in well-treated patients with autoimmune hepatitis: A cohort study[J]. Medicine (Baltimore), 2017, 96(34): e7708.

臨床上約20%的患者對標準治療不應答或者不耐受,可以選擇嗎替麥考酚酯或他克莫司作為二線替代藥物。最近的一項多中心回顧性研究對比了二者的治療效果,提示他克莫司比嗎替麥考酚酯更有效。另有一部分患者對於潑尼松(龍)不耐受或者潑尼松(龍)依賴,也可嘗試布地奈德替代治療EFE C, HAGSTRM H, YTTING H, et al. Efficacy and safety of mycophenolate mofetil and tacrolimus as second-line therapy for patients with autoimmune hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2017, 15(12): 1950-1956. e1.

一項納入了60例AIH患者的研究發現,經布地奈德治療6、12和24個月時的生化應答率分別為55%、70%和67%;仍有15例患者因為應答不佳又轉回潑尼松(龍)治療。布地奈德治療開始時有15例患者存在骨量減少,治療24個月後,除1例惡化外,其餘患者骨密度穩定或得到改善,提示布地奈德的副作用較潑尼松(龍)輕微。但是考慮到該葯的療效有限,其替代治療方案需慎重選擇。PEISELER M, LIEBSCHER T, SEBODE M, et al. Efficacy and limitations of budesonide as a second-line treatment for patients with autoimmune hepatitis[J]. Clin Gastroenterol Hepatol, 2018, 16(2): 260-267. e1.

AZA作為標準治療藥物之一,在體內可經不同的酶轉化為6-硫脲酸6-甲基巰基嘌呤(6MMP)6-硫鳥嘌呤(6TG)。6MMP水準與肝毒性有關,6TG水準與藥物效力和骨髓抑製有關。如果6MMP水準升高,6TG水準降低,將導致AZA的治療效力變差。

別嘌呤醇是一種黃嘌呤氧化酶抑製劑,可以將AZA的代謝從6MMP轉移到6TG途徑。最近的一篇文獻分析了13例AIH患者(9例為單純AIH,4例AIH/PSC,1例AIH/PBC),其中8例聯合應用別嘌呤醇和降低劑量(25%~40%)的AZA,所有患者在治療前均檢測了血清中6TG和6MMP水準,表明AZA代謝優先經過6MMP途徑。經聯合治療3個月後,此8例患者6MMP/6TG比值的中位數從治療前的55.7(18~122)下降到1.3(0~2)(P=0.01)。所有患者經聯合治療後均進入緩解期,AZA的副作用消失。因此該文作者建議,在決定換用二線替代藥物治療之前,可以先檢測患者血清中的AZA代謝物水準;對於AZA代謝優先6MMP途徑的患者,可聯合應用別嘌呤醇和降低劑量的AZA,以誘導患者達到治療緩解並減弱藥物的副作用。DESWAL S, SRIVASTAVA A. Role of allopurinol in optimizing thiopurine therapy in patients with autoimmune hepatitis: A review[J]. J Clin Exp Hepatol, 2017, 7(1): 55-62.

引證本文:李淑香, 段維佳, 張棟, 等. 2017年自身免疫性肝炎及原發性膽汁性膽管炎研究進展[J]. 臨床肝膽病雜誌, 2018, 34(7): 1569-1572.


獲得更多的PTT最新消息
按讚加入粉絲團