▎葯明康德/報導
據世衛組織數據統計，中國每年新發肝癌病例超過全球一半；而在中國國內，肝癌發病率、死亡率在本土癌症患者中也居前列。肝癌防治過程中最大的挑戰，便是起病隱匿且較少特異性癥狀，所以80%患者就診時已發展為晚期患者，失去接受根治性手術的機會。因此提升肝癌早期篩查效率，是及時採取手術、藥物等療法的關鍵所在。
上海中山醫院副院長周儉教授與團隊歷經多年臨床經驗總結，並通過產學研通力合作，今年在肝癌精準診斷領域推出一項重要「中山智造」轉化醫學重要成果。 「7種微小核糖核酸肝癌檢測試劑盒」已經通過國家藥品監督管理局批準上市，病人使用時只需採集0.2毫升血漿，便可將肝癌診斷率提升至88%。今天，周儉正是憑藉基於血漿microRNA的肝癌診斷及療效監測基礎研究與臨床轉化成果，獲得第12屆葯明康德生命化學獎轉化獎。
周儉教授從事肝癌臨床和應用基礎研究工作27年，曾榮獲談家楨生命科學創新獎、吳孟超醫學青年基金獎、裘法祖普通外科醫學青年獎、國家科技進步獎（4次）。其主刀多類難度巨大的肝腫瘤切除手術，包括完成亞洲首例報導的聯合肝臟離斷和門靜脈結紮的二步肝切除術（ALPPS）。在臨床手術經驗的積累之上，與團隊成功研發microRNA肝癌檢測試劑盒，為提升肝癌早期篩查帶來新希望。
0.2毫升血漿的奧妙：甲胎蛋白之外另闢蹊徑
談到大眾最熟悉的原發性肝癌生物標記物，非甲胎蛋白莫屬，這種糖蛋白已在全國常規體檢中普遍推廣。周儉表示：「甲胎蛋白在胎兒血液循環中濃度較高，出生後2～3月內甲胎蛋白基本被白蛋白替代；一旦成人血清中甲胎蛋白含量升高，則可能與炎症或腫瘤相關。然而甲胎蛋白只在60-70%的肝癌患者體內過量表達，而肝癌之外的其他惡性腫瘤也會引起甲胎蛋白異常升高。所以從精準診斷的發展來說，我們迫切需要開發全新生物標記物，提升肝癌早期篩查的效率和特異性。」
周儉與團隊將眼光從數量、功能浩繁的蛋白移開，瞄準了人體內另一種分子——微小核糖核酸（microRNA）。microRNA為內生、長度為22個核苷酸左右的微小RNA，每個microRNA可有多個靶基因，而數個microRNA也可調節同一基因。有學者推測，microRNA通過沉默信使RNA可調節人體內1/3基因；所以microRNA也成為顯示生理、病理狀況的重要指標。周儉對microRNA與肝癌聯繫的研究關注其實由來已久，曾在國際著名肝臟病學雜誌《Hepatology》上發表論文闡明miR-28-5p與細胞系轉移潛能呈現負相關；而該核酸重要靶基因表達的白細胞介素IL-34上調，則會促進癌細胞生長和腫瘤內巨噬細胞浸潤。
周儉與中山醫院院長樊嘉院士攜手，帶領團隊歷經近10年突破，從數百例肝病患者血漿中篩選15個候選microRNA，然後再通過肝病患者RT-PCR研究，最終在患者血漿中篩選出7個microRNA，並組合成早期肝癌診斷分子標記物，研究結果發表在國際腫瘤學著名雜誌《Journal of Clinical Oncology》上。基於該研究技術並通過與產業界合作，周儉與團隊成功開發了相關microRNA檢測試劑盒。「僅僅採集檢測者0.2毫升血漿，即可通過試劑盒進行檢測，將肝癌檢測率提升至88%。除了可直接篩查出癌檢陰性、陽性患者，配合影像學檢查，還可顯著提升對直徑小於2厘米腫瘤的分型診斷，大大降低漏診率和誤診率。最後，該試劑盒可實時動態監測肝癌治療效果，並及時讓醫患了解腫瘤複發和進展發生，各方面性能都均超出甲胎蛋白檢出率。」目前該檢測試劑盒已經經過國家藥品監督管理局批準上市，在病人中使用，相關分子標記物模型也已獲中、日、韓、香港等國家或地區專利。
▲周儉與樊嘉院士曾因肝癌合併門靜脈癌栓治療研究榮獲國家科技進步二等獎
敢為天下先：柳葉刀力戰腫瘤癌栓
除了創新研發的檢測方法，中山醫院肝臟外科數十年來積蓄的手術實力也在國內外名列前茅，肝癌術後生存10年以上患者近2千例，還有術後健康生存40多年的百歲壽星。肝臟再生能力在人體內臟中首屈一指，但肝病變切除手術前提是可保留30-40%健康肝組織，才能確保患者術後安全。在傳統手術優勢積累的基礎之上，周儉與團隊還積極引進國外先進手術模式，並結合中國肝癌患者的病理特點，研發或改良技術手段並創下了許多紀錄。
對於嚴重肝臟疾病患者實施的肝移植手術，是中山醫院肝膽外科團隊的重點方向。讓周儉印象最為深刻的病例，是2015年一位6歲先天性肝內膽汁淤積症幼兒患者。「我們團隊從文獻中查閱發現，廢棄肝臟部分曾成功用於晚期肝癌患者肝移植。而幼兒需要的正常肝組織則比例更少，更有機會從良性腫瘤患者的切除部分中找到適合移植的肝組織。」之後團隊成功利用一位局灶性結節增生患者全切除左肝，對幼兒患者進行移植，順利完成全球第一例成人廢棄肝臟——兒童部分肝移植手術。「那位兒童患者術後恢復良好，移植後第一年中，幾乎每個月身高能夠長1公分，發育也很正常。」
很多患者一旦肝癌診斷明確，往往因腫瘤巨大，佔據肝臟體積的50-60%以上，剩下的肝臟組織不足以維持機體的生理需求，而失去了手術切除的機會，這樣不能手術切除的巨大肝癌患者平均生存1年左右。近年來西方開始採用一種全新手術方法——聯合肝臟離斷與門靜脈結紮的二步肝切除術（Associating liver partition & portal vein ligation for staged hepatectomy, ALPPS），先將有一半或以上癌變組織，與剩餘尚未癌變的肝葉組織進行離斷或分隔，再結紮癌變組織一側的門靜脈入肝支，這樣門靜脈主乾的血流都可流入尚未癌變的肝葉組織，從而促進剩餘健康肝臟組織代償性增生，讓原先余肝組織不足的患者在緩衝期後再行二步切除手術。這種手術在西方多適用於結腸癌肝轉移患者；然而中國肝癌和其他嚴重肝病變患者，80%都患有B肝等疾病引起的肝硬化。中山醫院的肝臟外科團隊率先在亞洲開展該手術，完成亞洲首例機器人輔助ALPPS手術和上海市首例腹腔鏡ALPPS手術；並改良技術、克服硬化肝組織代償增生較緩慢的不利因素，基於臨床經驗逐步將併發症發生率和死亡率降低，成功構建了一套成熟且適合本土患者的手術體系。周儉及其團隊通過ALPPS治療肝細胞癌的例數創造了國際單中心報導的最高紀錄，經過改良ALPPS術切除的巨大肝癌（直徑12-13cm）患者的3年生存率鋼彈60%，達到國際領先水準。相關結果已發表在2018年的國際外科學界影響因子最高的雜誌《Annals of Surgery》上。
多年來，周儉與團隊在臨床和基礎科研領域敢於爭先、創新，實現了許多重要成果。談到對未來肝癌和其他肝臟疾病的治療方向，周儉表示：「目前肝癌發生、複發、轉移機制仍有許多未明確之處，我們希望以後從事基礎科研的學者與有臨床背景的醫生，更多進行互相學習、揚長避短、加強合作交流，打破產學研合作的鴻溝，讓組學時代的海量資訊轉化為可用的臨床成果，為患者帶來更多高效藥物和療法，並在根本上提升肝癌等嚴重肝病患者的總體生存率和生存品質。」
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