Nature：破解脂肪酸代謝之謎

公開日: 2018-06-23

所有身體脂肪的核心組分都是脂肪酸。它們的產生是由乙醯輔酶A羧化酶（acetyl-CoA carboxylase, ACC）啟動的。如今，在一項新的研究中，來自瑞士巴塞爾大學生物中心的研究人員展示了ACC如何組裝成不同的細絲（filament）。他們所形成的細絲類型控制著這種酶的活性，因而控制著脂肪酸的產生。相關研究結果於2018年6月13日在線發表在Nature期刊上，論文標題為「Structural basis for regulation of human acetyl-CoA carboxylase」。

圖片來自University of Basel, Biozentrum。

脂肪是高度多樣化的分子，用於燃料和能量儲存。它們是細胞膜的構成單元（building block），而且很多激素和信使分子都源自它們。儘管脂肪具有多樣性，但是所有的脂肪酸都來自相同的前體分子。ACC啟動這種前體分子的產生。因此，ACC是脂肪酸合成的關鍵，並且理解它的結構對治療許多疾病至關重要。

儘管已了解到這種酶及其在新陳代謝中的功能將近60年了，但科學家們對ACC的結構了解甚少。事實上，現代生物化學教科書繼續顯示關於ACC形成的細絲的模糊影像，這就使得ACC細絲形成的方式和原因成為一個謎。如今，來自巴塞爾大學生物中心的Timm Maier教授長官的一個研究團隊解析出這種細絲的清晰圖片。Maier 報導，「我們解決了這個在代謝方面存在的長期謎團。闡明ACC細絲的詳細結構揭示了它們對酶活性的影響。」

ACC是代謝的一種關鍵調節物，也是脂肪酸產生的定步酶（pacemaker enzyme）。因此，對ACC活性的調節是非常複雜的。僅大約一半的ACC酶催化化學反應，另一半ACC酶負責控制ACC活性，作為一種檢測ACC產物需求的感測器發揮作用，並且作為這種酶的一種開啟-關閉開關發揮作用。

ACC的活性並不總是相同的。根據它的形狀，它具有較高或較低的活性。指示過量碳水化合物存在的代謝物促進這種酶進入活性狀態。Maier說，「數十個ACC酶連接在一起形成單個細絲。在這種細絲中，這些酶結構域穩定地排列在一起從而在功能上相互作用。只有這樣ACC才能高效地催化化學反應並促進脂肪酸產生；當ACC沒有整合到這種細絲中時，這些酶結構域是靈活地連接在一起的，並不會富有成效地進行協作。」AC的活性也能夠通過形成細絲而被關閉。特定的控制因子迫使ACC形成沒有活性的細絲，在這些沒有活性的細絲中，這些酶結構域被嚴格地分隔開。這種通過改變這種酶的整體形狀的多種調節模式是獨特的，並且是之前未知的。

ACC作為藥物開發的靶結構

鑒於ACC在代謝中的關鍵作用，它是藥物開發的重要靶標。抑製ACC活性有潛力抵抗癌症或某些病毒感染，這是因為迅速增殖的腫瘤細胞和有包膜病毒需要極其大量的脂肪酸作為膜成分。ACC也可能作為控制與異常脂質和碳水化合物代謝有關的心血管疾病和糖尿病（統稱為「代謝綜合征」）風險因素的靶標。這項研究為開發干擾ACC活化和細絲形成最終限制脂肪酸合成的選擇性ACC抑製劑提供了新的可能。